Cathepsin K 抑制剂的设计与合成研究
课题性质：基础研究
一、研究背景
破骨细胞需要降解骨的羟磷灰石和矿物质成分以及骨基质，从而导致骨重吸收。破骨细胞紧密结合于骨表面，形成一个酸性的PH5.5细胞外隔区（extracellular compartment），促进骨基质的去矿物盐作用。研究发现，该区域负责降解基质蛋白的酶是半胱氨酸酶，并可能是组织蛋白酶。这个酶家族的几个酶都被证明在酸性环境下有溶胶原活性，而且这类蛋白酶的非选择性抑制剂（leupeptin亮抑肽酶, E-64, cystatin半胱氨酸蛋白酶抑制剂，乙烯砜类）都表现出了抑制破骨细胞介导的骨重吸收的作用。大量研究发现cathepsin K有选择性地大量表达于人的破骨细胞，证明致密性成骨不全症状是由于cathepsin K的缺失造成的。这些数据都说明cathepsin K在破骨细胞介导的骨重吸收中占有重要地位，可能为治疗骨质疏松提供新的方向。
胰蛋白酶K是一种高效的胶原酶，是破骨细胞中表达的主要类木瓜蛋白酶。人和小鼠的组织蛋白酶K缺乏突出了这种蛋白酶在骨吸收中的中心作用，因此，该酶成为抗吸收性骨质疏松症治疗的有吸引力的靶点。其不仅在破骨细胞中表达，还存在于各种其他多核细胞，如巨大的异物细胞和Langhans细胞。在伤口愈合或炎症部位的巨噬细胞、滑膜成纤维细胞和成纤维细胞、软骨细胞、人胎儿的各种上皮细胞、成人肺气道上皮、甲状腺上皮中也有发现。
组织蛋白酶K分布广泛，作用多样。其在类风湿性关节炎模型中的作用被发现突出，组织蛋白酶K的过度表达导致自发性滑膜炎和软骨侵蚀，组织蛋白酶K缺乏的小鼠在胶原诱导的关节炎模型中显示骨和关节软骨吸收减少。组织蛋白酶K还可能与其他重要的调节肽（如激肽）的代谢密切相关。但组织蛋白酶K是已知的唯一在体外表现出强大激酶活性的哺乳动物半胱氨酸组织蛋白酶。由于BK诱导哮喘患者支气管收缩和高反应性，组织蛋白酶K可能在哮喘危机期间通过失活促炎激酶产生积极作用。动脉粥样硬化的特点是血流阻塞斑块的形成，这也有助于动脉壁下垫膜介质的侵蚀。 此外，斑块破裂是梗死和中风的主要原因。已经证明，组织蛋白酶K有助于血管侵蚀和斑块不稳定，从而导致动脉粥样硬化等疾病。与密切相关的组织蛋白酶S一样，组织蛋白酶K的产生也在超重/肥胖患者的白色脂肪组织和动物模型中得到增强。胰蛋白酶K已被认为是一种新的脂肪发生标志，人们认为该酶可能通过细胞外基质中的骨连蛋白或其他SPARC相关（分泌蛋白酸性和富含半胱氨酸）成分的切割促进脂肪细胞分化，从而参与肥胖的发病机制，这对细胞粘附、分化和血管生成至关重要。此外，组织蛋白酶K还与癌症的发生相关。除了在乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和甲状腺癌中的表达外，还参与了与侵袭性潜能增加有关的前列腺癌。
二、研究目的及意义
骨丢失和骨折可以通过抗吸收药物来预防。双膦酸盐是最广泛使用的抗吸收药物，然而，在以往的研究中发现，非典型股骨骨折已与双膦酸盐长期治疗骨质疏松症有关，由双膦酸盐导致的颌骨坏死已在一些患者中报道。这些不良事件导致骨质疏松症患者越来越不愿意长期服用双膦酸盐，并指出需要新的抗吸收疗法，以针对破骨细胞。
