四种嵌段聚合物对大鼠肝CYP450酶诱导作用的研究开题报告

 2021-08-14 02:57:30

1. 研究目的与意义(文献综述)

近年来,许多聚合物胶束因其既增加药物在体内外的稳定性,增加疏水性药物的溶解性,又能改善药物分子的传递性能等优势,而备受人们的关注。另外,作为新型的药物传递系统,聚合物胶束还具备有其他诱人的性质,诸如具有良好的生物相容性,增加生物利用度等。而组装的peg-pcl、peg-plga、peg-pdlla嵌段聚合物胶束因其良好的药物增溶能力、载药范围广、可延长药物的半衰期、肿瘤靶向等优势更是在药物载体给药和基因治疗药物等方面拥有着非常广阔的临床应用前景。

有研究报道,给予实验动物金属纳米粒或聚合物纳米粒后,纳米粒会到达肝脏,而且很多情况下,肝脏是这些纳米粒的主要靶向器官。因此,纳米粒可能会与肝脏内的酶或转运体等相互作用,而肝脏中最重要的酶系即为细胞色素p450混合功能氧化酶。它位于细胞内质网上,催化多种内、外源物质的(包括大多数临床药物)代谢;并能通过其结构中的血红素中的铁离子传递电子,氧化异源物,增强异源物质的水溶性,使它们更易排出体外。另外,在cyp450酶系中,cyp1,2,3家族约占总肝p450含量的70%,并负责大多数药物的代谢。故有必要在临床前阶段考察药物对cyp450酶的抑制或诱导作用,进而了解潜在的药物相互作用。运用体外试验方法对药物相互作用潜能进行评价对于人体药物相互作用的预测,以及对后期临床药物相互作用研究具有重要意义。

而根据美国食品药品监督管理局(fda)规定,考察新化合物对肝脏的诱导作用重点研究的对象为人cyp1a2、cyp2b6、cyp3a4这三种酶,而人原代肝细胞是被广泛视为cyp450酶诱导作用的黄金标准。在药动学研究中,大鼠为临床前常用模型,原代大鼠肝细胞是一种高分化的实质细胞,同时也是肝内数量最多、体积密度最大的细胞群,肝细胞中cyp450 酶亚型的组成和基因表达与人存在一定的同源性,故选用原代大鼠肝细胞为试验模型来考察嵌段聚合物对cyp450酶的诱导作用,而在原代大鼠肝细胞中含量最高的为cyp2c酶家族,因此本试验最终选择cyp1a、cyp2b1、cyp2c6、cyp3a1/2这四种酶亚型,较为全面的考察嵌段聚合物对肝脏cyp450酶是否有诱导作用。

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2. 研究的基本内容与方案

(1)研究的基本内容

①制备并表征四种嵌段聚合物胶束(peg2000-pcl5000、peg2000-plga5000、peg2000-pcl2000、peg2000-pdlla2000);

②考察四种嵌段聚合物胶束对原代大鼠肝细胞的毒性作用;

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3. 研究计划与安排

第1-2周:查阅相关文献资料,明确研究内容,拟定实验方法和条件。确定方案,完成开题报告。

第3-11周:四种聚合物胶束的制备,所用材料为peg2000-pcl5000、peg2000-plga5000、peg2000-pcl2000、peg2000-pdlla2000;四种聚合物的表征;肝细胞体外孵育及酶的诱导作用实验。

第12周:实验现象分析及实验数据处理。

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4. 参考文献(12篇以上)

[1]何文, 丁元菊, 鲁在君, 等. 两亲嵌段共聚物胶束用作医用材料[j]. 化学进展, 2011, 23(5):930-940.

[2]王艳萍, 郝红, 韦雄雄. 聚合物胶束的研究及应用进展[j]. 离子交换与吸附, 2013, 29(6):569-576.

[3]李晓宇, 刘皋林. cyp450酶特性及其应用研究进展[j]. 中国临床药理学与治疗学, 2008, 13(8):942-946.

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