7-取代喜树碱衍生物的合成及其表征开题报告

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1. 研究目的与意义

喜树碱是是一种天然的生物碱，是著名的抗癌药的先导化合物之一。早期的生物试验表明，喜树碱对许多肿瘤的生长有抑制作用，尤其对消化道肿瘤、白血病、绒毛膜上皮癌、膀胱癌有显效。观察已经上市的或进入临床研究的喜树碱衍生物不难发现其中7-取代及10-取代的喜树碱衍生物都不同程度的提高了抗癌的活性。所以7-及10-位的修饰是获得潜在新药的一个有效途径。本论文通过总结已有的喜树碱类衍生物的构效关系，应用合理药物设计的基本原理，设计合成以20(S)-喜树碱为原料，在B环的7位引入希夫碱以及吡啶基团，增强其配位能力，研究其与金属离子的配位组装，分析配合物的结构，进一步研究配合物的生物活性。与天然产物中提取的抗癌活性成分及其结构修饰后的衍生物相比，金属配合物具有抗癌性强，抗瘤谱广等特点。金属配合物作为抗癌药物，目前大多仍处于试验阶段，深入研究抗癌金属配合物药物的抗癌机制，设计和合成出新型结构的高效低毒金属抗癌化合物是目前的重要任务；目前探讨喜树碱及其衍生物配合物的抗肿瘤活性的研究未见文献报道，因此，开展这方面的研究尤其显得重要和迫切，并且将是一个具有广阔拓展空间的前沿研究领域。

2. 国内外研究现状分析

因为喜树碱的b环是个吡啶环，所以主要是在7位上进行取代生成衍生物。令人们值得高兴的是7位上的改造取得了很大的成功，得到了许多有活性的衍生物。

日本的sawadas.等于1991年报道用半合成制备一系列7位被取代的喜树碱类似物，即20(s)-喜树碱先进行游离基反应得到7-羟甲基、烷基、羟烷基喜树碱，再进一步制备得到7-酰氧甲基、醛基、醚基、缩醛基、肟基、羧基、酯基、酰胺基喜树碱，并进行了抗肿瘤活性测试。其中7-乙基、丙基、乙酰甲氧基、丁酰氧甲基和甲酸乙酯基喜树碱在体内l-1210实验中均表现出比喜树碱更高的抗肿瘤活性。7位被乙基取代后活性最强，其它烷基取代都降低了活性或活性消失，有支链的烷基取代物没有活性。还发现通常亲水基取代后降低了活性，相反亲脂基取代后提高了活性。

leek.h.等刚于1994年报道用半合成制备一系列7位被取代的水溶性喜树碱类似物，从7-甲醛基喜树碱制备了7个水溶性酰腙衍生物3a-g，并测试了细胞内引起与蛋白质相连的dna断裂和拓扑异构酶i抑制活性。

3. 研究的基本内容与计划

研究内容

（1）用喜树碱为原料先进行游离基反应得到7-羟甲基喜树碱。

4. 研究创新点

与天然产物中提取的抗癌活性成分及其结构修饰后的衍生物相比，金属配合物具有抗癌性强，抗瘤谱广等特点。金属配合物作为抗癌药物，目前大多仍处于试验阶段，深入研究抗癌金属配合物药物的抗癌机制，设计和合成出新型结构的高效低毒金属抗癌化合物是目前的重要任务；目前探讨喜树碱及其衍生物配合物的抗肿瘤活性的研究未见文献报道，因此，开展这方面的研究尤其显得重要和迫切，并且将是一个具有广阔拓展空间的前沿研究领域。