1. 研究目的与意义
与传统的化学合成的药物相比，蛋白质药物具有体内作用明确、药理作用强、毒副作用小等有点；但也有稳定性差、膜通透性差、生物半衰期短等缺点，影响了蛋白质药物的治疗潜力和临床应用。为解决蛋白质药物的稳定性差和生物半衰期短的缺点，临床上需要研制长效的蛋白质药物。目前，已经建立的改善蛋白质药物半衰期的技术包括：蛋白质药物的化学修饰、蛋白质融合、微囊化、纳米粒、糖基化、构建蛋白酶突变体等。其中，微囊化技术具有提高蛋白质药物的稳定性、延长其生物半衰期、降低毒副作用等优点【1，2】。如此可见，这项技术具有很好的实用价值。到目前为止，国内外对蛋白质药物的长效微球展开了大量的研究，并且已经取得显著的进展，如，目前上市的药物有，曲普瑞林（商品名decapeptyl）plga缓释微球，用于治疗前列腺癌，可缓慢释药一个月；亮丙瑞林（leuprorelin）plga缓释微球，主要用于前列腺癌和子宫内膜异位症，也可释药一个月【3】。
自从食品药品监督管理局（fda）批准使用乳酸-乙醇酸共聚物(plga)、聚乳酸（pla）等以来，其作为骨架材料包裹蛋白质药物以提升其稳定性和生物半衰期，成为研究热点【4，5】。但，单一使用plga制备出的微球与药物的相容性不是很好，而单一使用亲水性的材料制备出的微球不能达到长效持续释放的目的。因此，将两种不同类型的材料就结合在一起，取长朴短，相辅相成，有望制备出令人满意的微球。到目前为止，由plga-g-peg【6】、pva-g-plga【7】等聚合材料制备的微球能一定程度上减少突释率并提高包封率。因而，设计制备组成结构合理、载药性能优异的聚合物微球具有光明的前景，并有待进一步深入研究。
2. 研究内容和预期目标
本论文将从分子设计的角度出发，分别设计制备由羟乙基壳聚糖（GC）和质酸（HA）构成的物理和化学交联凝胶为核，和由乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）和聚己内酯（PCL）构成的共聚物为壳的双层结构的微球。制备和表征聚合物微球，探索制备条件对其结构和性能的影响，研究其作为模型蛋白质药物载体的载药量、包封率以及可控释放性能。研究聚合物微球的制备和可控释放条件，以及聚合物与药物的相互作用对微球形状和性质的影响。研究聚合物对模拟蛋白质药物，如牛血清蛋白、细胞素C的包裹性和体外释放性能。进行蛋白质药物活性保存情况的检测，研究制备以及应用过程中药物活性的损失和突释现象的改善情况。
3. 研究的方法与步骤
1、利用电喷雾技术制备具有亲水、疏水结构的载药微球。研究不同的界面结构对其性能的影响，并优化制备条件，尝试制备组成结构合理、载药性能优异的核壳微球。
2、利用sem\afm研究所制备的核壳微球的外壳结构特征。研究其对核壳微球的结构性能和载药性能的影响。
3、研究核壳微球作为模拟蛋白质药物的牛血清蛋白载体的载药量、包封率以及体外释放性能。研究核壳微球制备、控释条件，以及微球本身与药物的相互作用对微球形状和性质的影响。
4. 参考文献
[1] zhu x.medicine biotechnology and biotechnology medicines (1).chin j pharm technolecon manag, 2009, 3(10):45-52. (in chinese)朱迅. 医药生物技术及生物技术药物(一). 中国医药技术经济与管理,2009,3(10):45-52.
[2] zhu x.medicine biotechnology and biotechnology medicines (2).chin j pharm technolecon manag, 2009, 3(11):45-53. (in chinese)朱迅. 医药生物技术及生物技术药物(二). 中国医药技术经济与管理,2009,3(11):45-53.
[3] 平其能.蛋白质药物新剂型的研究和进展[a].食品与药品，2005，7（7a）:1-5
5. 计划与进度安排
1、查阅文献资料，完成开题报告 （第1-3周）
查阅中外文献资料（关键词：蛋白质药物、核壳微球、电喷雾技术），综述国内外研究现状和发展趋势等，并进行外文资料翻译。
2、核壳微球的制备与结构研究 （第4-10周）
