替格瑞洛片溶出度测定方法建立及验证开题报告

全文总字数：1564字

1. 研究目的与意义

替格瑞洛(商品名:倍林达)是新型环戊基三唑嘧啶类药物，为血小板表面p2y12受体拮抗药，通过可逆性与该受体结合，发挥抗血小板聚集作用，有效抑制动脉粥样化血栓的形成，是一种具有选择性的治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，acs)的小分子抗凝血药物。

替格瑞洛化学名为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，有6个手性中心，存在3种光学异构体，即非对映异构体i、非对映异构体ii、对映异构体。

药物对映体多数情况下在体内会呈现出明显的差异，这种差异性主要表现在代谢途径、药理活性以及毒副作用等许多方面，因此建立灵敏度高、专属性好的手性分析方法来对替格瑞洛片异构体含量进行检测，对控制替格瑞洛片的质量具有重要意义。

2. 国内外研究现状分析

替格瑞洛与异构体的分离属于手性拆分，手性拆分的方法包括直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法(包括酶拆分法)、色谱拆分法以及手性膜拆分法。

近年来色谱拆分的方法应用越来越广泛，主要包括液相色谱法、气相色谱法、毛细管电泳色谱法、超临界流体色谱法、薄层色谱法等。

在高效液相色谱法中拆分对映体通常有3种方法:1.利用手性试剂与被拆分物进行衍生化反应变成非对映异构体，从而可被非手性固定相hplc拆分；2.在流动相中加入手性添加剂，利用非手性固定相hplc进行拆分；3.利用手性固定相hplc进行拆分。

3. 研究的基本内容与计划

本课题主要研究利替格瑞洛片异构体含量的手性色谱方法，并进行方法学验证。

研究计划：2018.012018.03 查阅文献，了解替格瑞洛片中异构体杂质类型及相似药物异构体分析测定方法；2018.032018.04 确定检测方法的技术路线、最佳样品前处理条件及最佳色谱条件等后进行含量测定实验，并对所采用的分析方法进行验证；2018.042018.05 数据处理，论文初稿的完成；2018.052018.06 论文终稿完成及毕业论文答辩。

4. 研究创新点

以手性填料色谱柱为固定相，建立了同时测定替格瑞洛片中对映异构体和非对映异构体的正相高效液相色谱法。

在替格瑞洛异构体分离时采用硅胶表面涂布直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填充剂的chiralpak ia手性色谱柱，在分离时异构体与手性固定相会反应生成不稳定的复合物，使之在色谱柱的保留时间不同，从而实现分离。

由于采用正相色谱，流动相一般采用非极性溶剂(如正己烷、庚烷等烃类溶剂)加入少量极性调节剂溶剂(如乙酸、三乙胺、三氟乙酸等)形成的混合溶剂，以调节流动相的洗脱强度；同时由于这些调节剂极性较强，进入色谱柱后可立即占据固定相表面的活性位点形成均匀吸附面，从而提高样品的保留重现性，进而使色谱峰形得到改善。