1. 研究目的与意义
目前，恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。癌症的治疗目前虽然已经取得了很大的进步，但还未能从根本上得到治疗。目前上市的抗癌药物虽然具有一定的疗效，但它们大多是细胞毒药物，具有严重的毒副作用。因此，如何开发出一种价廉、疗效更高、副作用更低的蛋白酶体抑制剂药物是当务之急。二肽硼酸类化合物是一类具有明确靶点的新型蛋白酶体抑制剂，具有良好的开发前景和重要的研究意义。
蛋白酶体与泛素化信号系统一起构成的泛素蛋白酶体（upp）是哺乳动物细胞内主要的蛋白水解酶体系，参与和调控细胞的增殖、分化和凋亡。泛素-蛋白酶体是人体内降解蛋白质的主要途径, 通过该酶体来抑制蛋白质的降解是近年来治疗癌症的新策略, 同时还扩大了化学治疗药的靶标。该蛋白酶体调控着人体内非必需或废弃细胞蛋白的降解, 这一过程在许多癌症细胞中往往调控紊乱。基于这个靶标, 治疗多发性骨髓瘤的二肽硼酸类化合物bortezomib, 在2003年得到了fda 的批准, 成为该靶点第一个成功上市的药物。随后一系列具有蛋白酶20s 抑制活性的合成小分子化合物或提取的天然化合物进入临床实验。具有良好的开发前景和重要的研究意义。
二肽硼酸类抑制剂是蛋白酶体抑制剂中非常重要的一类，有机硼酸能够作为酶抑制剂、硼中子俘获治疗(bnct)药物等，用于多种疾病的治疗和诊断。比如万珂（ps341），它是2003年美国千年制药公司第一个成功上市的蛋白酶体抑制剂，用于复发性骨髓瘤的治疗。目前该药已经成为抗肿瘤领域的重磅炸弹，预计到2011年市场份额达到69.36％。万珂在中国市场售价为每支约1万4千元人民币，治疗一个周期费用约4万元，2008年国内销售额将近2亿元。这样昂贵的药物对许多国内患者来说是非常沉重的经济负担。而且，目前的临床数据显示，这类药物也存在比较多的副作用，如腹泻、呕吐以及神经病变等。因此，如何开发出疗效更高、副作用更低的蛋白酶体抑制剂药物是本项目所要解决的问题。
2. 国内外研究现状分析
国外的研究概况：
国外对于泛素-蛋白酶体降解人体内蛋白质的研究已进行了几十年，早在1977年以色列科学家赫什科的科研小组就开始用网状细胞提取物来研究蛋白质的降解。研究发现了3种酶，他们将其分别命名为e1、e2和e3，这3种酶催化了蛋白质的多泛素化过程，以启动蛋白质的降解。自此研究人员可以在分子水平上理解细胞通过降解特定的蛋白质而调节了大量的生理过程如：细胞分裂、dna修复、新生成蛋白质控制等。
泛素-蛋白酶体经过了几十年的发展，国外在肿瘤临床治疗研究中已取得了很大的进展。硼替佐米，它是国外合成的一种高选择性的硼酸盐蛋白酶体抑制剂。
3. 研究的基本内容与计划
研究内容：
恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。本课题对于开发出一种价更廉、效更高、副作用更低的新型β-二肽类蛋白酶体抑制剂药物具有重要的意义。课题基于计算机辅助药物设计结果，利用最新的合成方法合成2～3个新的二肽，并最终得到1～2个二肽硼酸化合物。
1、利用氯化亚砜法对苯丙氨酸进行羧基保护，生成苯丙氨酸甲酯盐酸盐；
4. 研究创新点
基于计算机辅助药物设计结果，将首次在二肽硼酸中引入喹啉环等其它杂环基团，合成的化合物有可能具有提高活性、克服多药耐药性等特点。
同时，该项研究有可能使二肽硼酸研究打开一个崭新的领域。
