TYK2抑制剂的设计与合成开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

摘要jak（janus kinase）激酶是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，该激酶家族有4个成员：jak1、jak2、jak3和tyk2，通过与信号转导及转录激活蛋白(stat) 之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用，参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等许多重要生物学过程。

许多小分子泛jak抑制剂已被监管机构批准或处于临床研究的不同阶段[2]。

在最近研究中发现jak家族中的特异性催化失活假激酶结构域（jh2）可以为选择性的tyk2抑制发现提供理想的变构位点，wrobleski，moslin等，来自bristol-myers squibb（bms）的研究人员现已发现有化合物可高选择性抑制tyk2，已针对银屑病进行iii期临床试验的首个靶向jh2的变构tyk2抑制剂候选药物[4,5]，tyk2抑制剂的研究非常具有应用意义。

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

本课题的研究重点是设计合成以氘代甲基酰胺哒嗪环为母核的目标化合物，探讨不同的侧链基团以及不同的反应条件结构对化合物靶向选择性和合成效率的影响，并在此基础上目标化合物的生物活性进行探究，为研发出具有高选择性tyk2靶向抑制剂的氘代甲基酰胺哒嗪环为母核化合物做奠定工作。

对于氘代甲基酰胺哒嗪环母核化合物的合成，经查阅相关文献，本次研究选用用的合成方法为，先从市售的2-羟基-3硝基苯甲酸甲酯（47）开始，进行甲基化，然后将中间体甲酯与酰胺48氨解。

通过使48与dmf-dma反应，然后与水合肼缩合，制得三唑基49。