注射用胸腺法新一致性评价有关物质研究开题报告

 2022-02-11 22:37:49

1. 研究目的与意义

自1953年第一次人工合成有生物活性的多肽(缩宮素)以后,对多肽类药物的研究即日趋活跃。尤其是几年来,多肽类药物的研究在医药界受到了越来越多的关注。多肽一般指由多个(10-100个)氨基酸分子脱缩合之后形成的化合物,分布广泛,对人体有极为重要的作用。与普通药物相比,多肽类药物具有很强的生物活性,毒副作用小,治疗效果显著,适用范围广,在临床上主要用于抗肿瘤,刺激造血。此外,在免疫功能、信息传导、细胞分泌以及部分疾病的治疗等也有很大的应用价值。但受到多肽类药物结构复杂、类似干扰物多等因素的影响,多肽类药物的分析与研究较为困。多脉类药物虽然有强生物活性、强特异性、损伤程度低、与受体亲和性较好等优势,但与小分子药物相比,其稳定性较差,很容易在体内降解,在一些条件下容易失去活性。目前多肽类药物除了用于一些疾病的治疗药物和抑制剂外,还作为许多化学药物的先导化合物。
1996年,Goldstein等首次从小牛胸腺提取了具有生物活性的物质,命名为胸腺肽(胸腺素, Thymosin),1972年经改进提纯方法制取了胸腺肽组分5( Thymosin fraction5,TF5)。TF5较其它胸腺组分免疫活性强,但TF5是数十种多肽的混合物、使得探讨其效果和作用机制很困难。1977年, Goldstein等从TF5中进步分离得到了单一多一一胸腺肽a1( Thymosina1简称Ta1,为含有28个氨基酸残基的酸性肱,其活性较早先开发市的TF5提高10倍-1000倍。Ta1作为免疫调节剂不仅免疫调节作用显著,而且具有TF5不能超越的靶向作用。 胸腺法新可促进T细胞在胸腺内增生、分化及成熟，调节T淋巴细胞亚群比例,具有免疫调节功能，作为免疫损害病者的疫苗免疫应答增强剂。免疫系统功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患者，可增强病者对病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。根据国家药品监督管理已上市化学化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿），对注射用胸腺法新进行一致性评价。本论文要求学生在查阅胸腺法新有关物质检查文献的基础上，参考公司原申报资料，进行有关物质方法开发，方法学验证，以及自制品与参比品杂质谱比较，为注射用胸腺法新一致性评价打好坚实的基础。

2. 研究内容和预期目标

具体研究内容如下：

(1) 学习质量研究相关法规知识。

(2) 查阅注射用胸腺法新杂质方面相关文献，写出开题报告。

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3. 研究的方法与步骤

N-Acetyl-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH C129H215N33O553108.28

本品为化学合成的由二十八个氨基酸组成的多肽。为N-乙酰基-L-丝氨酰-L-α-天冬氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-缬氨酰-L-α天冬氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-丝氨酰-L-α-谷氨酰-L-异亮氨酰-L-苏氨酰-L-苏氨酰-L-赖氨酰-L-α-天冬氨酰-L-亮氨酰-L-赖氨酰-L-α谷氨酰-L-赖氨酰-L-赖氨酰-L-α-谷氨酰-L-缬氨酰-L-缬氨酰-L-α-谷氨酰-L-α-谷氨酰-L-丙氨酰-L-α-谷氨酰-L-天冬酰胺。按无水、无醋酸物计算，含胸腺法新（C129H215N33O55）应为95.0%～105.0%。【性状】本品为白色或类白色粉末或疏松块状物。本品在三氟醋酸中溶解，在水中微溶，在乙腈和乙醚中不溶。比旋度 取本品，精密称定，加0.02mol/L磷酸盐缓冲液（pH 7.0）（取磷酸二氢钾2.72g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液116.4ml溶解，用水稀释至1000ml）溶解并定量稀释制成每1ml中约含5mg的溶液，依法测定（通则0621），以无水、无醋酸物计算，比旋度为-100.0°至-110.0°。【鉴别】⑴取本品约2mg，加水1ml溶解后，加碱性酒石酸铜试液1ml，即显蓝紫色。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。【检查】氨基酸比值 取本品适量，加盐酸溶液（1→2）， 于110℃水解24小时后，照适宜的氨基酸分析方法测定。以门冬氨酸、谷氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸的摩尔数总和除以19作为1，计算各氨基酸的相对比值，应符合以下规定：门冬氨酸3.4～4.6，谷氨酸5.4～6.6，丝氨酸2.4～3.6，苏氨酸2.4～3.6，丙氨酸2.7～3.3，缬氨酸2.4～3.6，亮氨酸0.8～1.2，异亮氨酸0.8～1.2，赖氨酸3 4～4.6。溶液的澄清度与颜色 取本品适量，加0.02mol/L磷酸盐缓冲液（pH 7.0）（取磷酸二氢钾2.72g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液116.4ml溶解，用水稀释至1000ml）溶解并稀释制成每1ml中含1.6mg的溶液，依法检查（通则0901第一法和通则0902第一法），溶液应澄清无色。如显浑浊，与1号浊度标准液比较，不得更浓。醋酸 取本品适量，精密称定，加稀释液[0.02mol/L磷 酸盐缓冲液（pH 7.0）-甲醇（95：5）]溶解并定量稀释制成每1ml中含2.0mg的溶液，作为供试品溶液。照合成多肽中的醋酸测定法（通则0872）测定，含醋酸不得过5.0%。有关物质 取本品适量，加0.02mol/L磷酸盐缓冲液（pH 7.0）溶解并稀释制成每1ml中含胸腺法新0.5mg的溶液作为供试品溶液；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用上述缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰和醋酸峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（2.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（4.0%）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。水分 取本品，照水分测定法（通则0832第一法）测定，含水分不得过5.0%。【含量测定】照高效液相色谱法（通则0512）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以硫酸铵缓冲液（取硫酸铵26.4g，磷酸25ml加水溶解并稀释至2000ml）-乙腈（90：10）为流动相A，以硫酸铵缓冲液-乙腈（50：50）为流动相B；柱温为50℃；检测波长为210nm；按下表进行梯度洗脱。取胸腺法新对照品与杂质I对照品各适量，加0.02mol/L鱗酸盐缓冲液（pH 7.0）溶解并 稀释制成每1ml中含胸腺法新0.5mg与杂质I50μg的混合溶液，取20μ1注入液相色谱仪，调节洗脱梯度表45分钟处的流动相B的比例使胸腺法新的保留时间约为30分钟，记录色谱图。理论板数按胸腺法新峰计算不低于2000，杂质I峰与胸腺法新峰之间的分离度应大于1.2。时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%） 0 88 12 45 82 18 50 50 50 51 88 12 60 88 12 测定法 取本品适量，精密称定，加0.02mol/L磷酸盐缓冲液（pH 7.0）溶解并定量稀释制成每1ml中含胸腺法新0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取胸腺法新对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。【类别】免疫调节药。【贮藏】遮光，密封，2～8℃保存。【制剂】注射用胸腺法新附：杂质IN-Acetyl-D-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OHC129H215N33O553108.28

4. 参考文献

[1] 韩香，顾军. 胸腺肽α1的制备及临床应用新进展.中国药房, 2006, 17(10):781-783.

[2] 合成多肽药物药学研究技术指导原则

[3] 《中国药典2015版二部》胸腺法新质量标准和注射用胸腺法新质量标准

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5. 计划与进度安排

（1）2022-3-4~2022-3-10（第2周）在查阅文献资料的基础上，写出开题报告。

（2）2022-3-11~2022-6-2（第3-14周）完成有关物质方法开发、有关物质方法学验证及杂质谱比较。

（3）2022-6-3~2022-6-16（第15-16周）撰写毕业论文并答辩。

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