1. 研究目的与意义
二氟尼柳又名为氟苯水杨酸，是一种新型的水杨酸类非甾体类、解热镇痛药，临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、扭伤、劳损和镇痛。二氟尼柳是美国merck sharpdohme公司以氟尼柳为先导化合物，从500多个水杨酸衍生物中筛选出来的，于1975年上市。目前是默克公司年销售额超1亿美元的品种之一，并且已在英、美、日、意、法等70多个国家上市，历版美国药典和英国药典均有收载，我国已有二氟尼柳片剂和二氟尼柳胶囊批准生产。工业规模生产二氟尼柳具有很大的市场潜力和经济效益。二氟尼柳对轻度到中度疼痛的短期和长期的症状治疗有效。在一些对照研究中，该药能够缓解半月板切除术、外阴切开术和牙科、骨科手术以及其他各种手术后的疼痛。它能够控制肌肉骨骼的疼痛，也可以作为癌症病人初次使用的镇痛剂。与乙酰水杨酸相比，乙酰基的除去和二氟苯基的引入，使得二氟尼柳的消炎作用更强；镇痛作用强且长效，每日服用两次即可，服后药效可持续8～12小时；口服吸收好，服后2～3h血浓度达到峰值对胃肠道刺激轻，很少引起出血反应头晕、水肿及耳鸣发生率较低对血液系统无影响它在体内不被代谢为水杨酸，主要与葡萄糖醛酸贰结合从尿液中排泄另外，该药还具有促尿酸排泄效应，能增加肾脏尿酸清除率以及降低血清尿酸。
二氟尼柳主要有以下制备路线：以2,4-二氟苯甲酰氯为起始原料，经氟代、氢化、偶合等5步反应得到最终产品；以问苯二胺盐酸盐为起始原料，经重氮化、氟代、偶合等反应得到二氟尼柳；以2,4-二硝基氯苯为起始原料，有2条合成路线，分别经一系列反应可得到最终产品；以2,4-二氟苯胺为起始原料，经偶合、乙酰化、氧化、水解、羧化5步反应得到二氟尼柳；以对硝基苯胺为起始原料，经偶合、氟代、还原等几步反也得到二氟尼柳；以2,4-二氟苯胺审氮盐经偶合、氢化等几步反应得到最终产品。
传统的二氟尼柳合成线路步骤比较多，目标选择性低，生成许多其他副产物且不易分离，导致产率低和环境污染问题。在催化系统中，以2,4-二氟苯硼酸和5-溴水杨酸为原料，采用suzuki偶联法制备二氟尼柳。采用suzuki交叉偶联反应构建碳-碳键的方法一步合成二氟尼柳显示了潜在的工业应用前景，但许多方法中多数反应条件要求苛刻。因此，设计合成一种水溶性好、结构简单、在空气或潮湿空气中稳定、安全无毒的高效的催化剂，具有潜在的工业催化条件。另外，该方法是一种环境友好、绿色环保的合成方法，该反应可以在室温下于空气中以纯水为溶剂高效快速的一步完成，反应过程可以不需要强酸强碱、不需要有机溶剂，后处理极其简单，且产率好、纯度高。虽然利用此方法可以由一步简单反应直接制得二氟尼柳，但此反应中原料不易得，催化剂用量大但工艺不易控制、产率低。因此找到合适的反应条件是合成二氟尼柳的迫切需求。
2. 研究内容和预期目标
主要研究内容1、无催化剂作用下制备二氟尼柳
2、选择合适的碱性条件
3、选择合适的溶剂
3. 研究的方法与步骤
采用文献查阅方法和比较分析法，以及通过前人的研究成果进行进一步试验得出实验结果并与指导老师讨论交流，撰写论文。实验步骤：
1、无催化剂作用下制备二氟尼柳
在反应器中加入1.0 mmol 5-溴水杨酸，2.0 mmol 2,4-二氟苯硼酸，5.0 ml 蒸馏水，空气中室温下反应6 h，停止反应，滤出沉淀。并用5.0 ml 蒸馏水洗涤沉淀，向沉淀中加入100 ml 蒸馏水加热至100℃，保持10 min 使大部分沉淀溶解，此时趁热抽滤得澄清溶液。搅拌下逐滴加入盐酸调ph值为3~4，待沉淀完全后，再次过滤，将沉淀溶解于10 ml 乙酸乙酯并加入无水硫酸钠进行干燥，滤出硫酸钠，再用10 ml 乙酸乙酯进行洗涤，并合并俩次所得滤液，旋干溶剂获得成品。
4. 参考文献
[1] Potkin V I, Bumagin N A, Petkevich S K, et al. 5-(p-Tolyl)isoxazol-3-amine-palladium(II) complex: preparation, structure, and catalytic application in the Suzuki-Miyaura reaction in water[J]. Synthesis, 2012, 44: 151-157.[2] Sarkar S M, Rahman M L, Yusoff M M. Heck, Suzuki and Sonogashira cross-coupling reactions using ppm level of SBA-16 supported Pd-complex[J]. New J Chem, 2015, 39: 3564-3570.
[3] Dutta P, Sarkar A. Palladium nanoparticles immobilized on chemically modified silica gel: efficient heterogeneous catalyst for Suzuki, Stille and Sonogashira cross-coupling reactions[J]. Adv Synth Catal, 2011, 353: 2814-2822.
[4] 刘世文, 张苗, 王腊生, 等. Suzuki交叉偶联法合成非甾体抗炎药二氟尼柳[J]. 化学世界, 2015, 27: 94-97.
[5] 郭孟萍, 周共贤, 王双寿, 等. 偶联法合成4-(2’,4’-二氟苯基)苯乙酮的研究[J]. 中国新药杂志, 2008, 17: 491-493.
[6] 徐广庆, 赵庆, 汤文军. 发展高效的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应及其合成应用[J]. 有机化学, 2014, 34: 1919-1940.
[7] Rao X F, Liu C, Zhang Y, et al. Pd/C-catalyzed ligand-free and aerobic Suzuki reaction in water[J]. Chin J Catal, 2014, 35: 357-361.
[8] Houpis I N, Shilds D, Nettekoven U, et al. Utilization of sequential palladium-catalyzed cross-coupling reactions in the stereospecific synthesis of trisubstituted olefins[J]. Org Pro Res Dev, 2009, 13: 598-606.
[9] 黄平, 王薇, 李来才, 等. 催化芳基硼酸与溴代芳烃Suzuki-Miyaura偶联反应的机理研究[J]. 原子与分子物理学报, 2017, 34: 819-824.
[10] 孟繁浩, 王立升, 贾伟儒. 非甾体抗炎药二氟尼柳的合成[J]. 精细化工, 2002, 19: 252-303.
[11] 赵晓霞, 常宏宏, 李兴, 等. 纳米钯催化的高效Suzuki偶联反应[J]. 有机化学, 2015, 35: 1650-1658.
[12] 冯雪松, 刘雅茹, 王立坤, 等. 二氟尼柳的药理作用与临床应用[J]. 山西医药杂志, 2005, 34: 486-487.
[13] 张占金, 田瑜, 黄修鹏, 等. N,S-配体协助下钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应[J]. 大连民族大学学报, 2017, 19: 433-437.
[14] 俞洋, 吴翠玲, 王震, 等. 磁性钯催化剂对Suzuki-Miyaura偶联反应的催化作用[J]. 华侨大学学报(自然科学版), 2015, 35:449-454.
[15] 谢文娜, 肖道安, 郭孟萍. 非甾体抗炎药联苯乙酸的合成综述[J]. 宜春学院学报, 2014. 36: 11-16.
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5. 计划与进度安排
2022-03-05～2022-03-11在查阅文献资料的基础上,完成开题报告初稿。
2022-03-12～2022-03-18完善开题报告初稿，提交开题报告。
2022-03-19～2022-04-01进行实验，选择合适的合成二氟尼柳的环境条件。
2022-04-02～2022-04-29制备多种钯催化剂，合成二氟尼柳。
2022-04-30～2022-06-01对合成的产品进行结构表征，回收催化剂，探索催化剂重复使用情况。
2022-06-04～2022-06-15撰写毕业论文并准备答辩。
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