1. 研究目的与意义
（1）研究背景
2019 年 12 月以来，新型冠状病毒（2019 novelcoronavirus，2019-ncov,2020年2月11日，国际病毒分类学委员会将“新型冠状病毒”命名为“severe acute respiratorysyndrome-corona virus-2”,简称“sars-cov-2”。）感染疾病已在世界多国流行，带来了很大生命健康损失。该病作为急性呼吸道传染病已纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，按甲类传染病管理。法匹拉韦是一种新型广谱抗rna病毒药物，而新冠病毒属于rna单链病毒。研究表明，除流感病毒外，该药还对多种rna病毒展现出良好的抗病毒作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。
冠状病毒（coronaviruses，covs）是具有包膜的正链rna 病毒，属冠状病毒科，包括α、β、γ、δ共4 属，可感染人和多种动物，引起宿主呼吸道、肠道、肝和神经系统疾病，其中又以β-冠状病毒对人类危害最大。目前已知感染人的冠状病毒有7种，包括α属的229e 和nl63，β属的oc43和hku1、中东呼吸综合征冠状病毒（mers-cov）和严重急性呼吸综合征冠状病毒（sars-cov），2019年底武汉地区出现的新型冠状病毒亦为一种β属的新型冠状病毒（sars-cov-2）。
2. 研究内容和预期目标
| 研究内容： 在查阅抗病毒药物法匹拉韦相关文献报道的基础上，通过计算机模拟技术，对法匹拉韦与 2019-nCoV 靶点蛋白的相互作用进行研究。具体研究内容包括： （1）查阅并综述抗病毒药物法匹拉韦在各疾病领域的研究进展及作用机制，尤其2019年底以来法匹拉韦在新型冠状病毒肺炎临床的应用情况； （2）熟悉计算机模拟技术在药物研发领域的应用情况，综述基于受体三维结构的分子对接技术（molecular docking）在研究药物作用机理方面的进展，并设计出与法匹拉韦抗2019-nCoV机理相关的受体-配体结合研究方案； （3）通过autodock、pymol等软件计算法匹拉韦三维结构与 2019-nCoV 靶点蛋白受体之间的对接情况及结合能，推测法匹拉韦的具体结合部位及氨基酸残基。
预期目标： （1）通过核算比较法匹拉韦与 2019-nCoV 靶点蛋白受体之间的对接情况及结合能，推测法匹拉韦的具体结合部位及氨基酸残基。 （2）能熟练使用autodock对受体-配体结合进行模拟计算。 |
3. 研究的方法与步骤
| 利用分子对接技术设计出与法匹拉韦抗2019-nCoV机理相关的受体-配体结合研究方案 结构预处理应用 Chemdraw 软件画出法匹拉韦的分子结构，并用 Chem3D 进行能量优化；在蛋白质 PDB 晶体结构数据库(http://www.pdb.org)中找寻蛋白受体的结构；对接模拟前，将所有配体从蛋白受体复合物中去除，此时加上极性氢离子及电荷。最后与法匹拉韦进行分子对接。 Autodock分子对接运用 Autodock4.0 预测法匹拉韦抗 2019-nCoV 机理相关的受体-配体结合，用 au-togrid 计算格点能量，对接运算采用拉马克遗传算法，法匹拉韦抗 2019-nCoV 机理相关的受体-配体结合情况用半经验的自由能计算方法评价。 经 Autodock 运算分析，得到法匹拉韦与潜在结合蛋白受体的最佳复合结果。 |
4. 参考文献
| [1] Snijder EJ, van der Meer Y, Zevenhoven-Dobbe J. Ultrastructureand Origin of Membrane Vesicles Associated with the Severe Acute RespiratorySyndrome Coronavirus Replication Complex. J Virol, 2006, 80(12): 5927-5940. [2] Clercq ED. Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within25 years after the discovery of HIV. Int J Antimicrob Agents, 2009, 33(4): 307-320. [3] Xu X, Chen P, Wang J, et al. Evolution of the novel coronavirusfrom the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk ofhuman transmission. Sci China Life Sci, 2020, 63(3): 457-460. [4] Bleul CC, Wu L, Hoxie JA, et al. The HIV coreceptorsCXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on human Tlymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997, 94(5): 1925-30. [5] Uncanny similarity of unique inserts in the 2019-nCoVspike proteinto HIV-1 gp120 and Gag. Doi:https://doi.org/10.1101/2020.01.30.927871 [6] 《军队支援湖北医疗队新型冠状病毒感染疾病诊疗方案(试行第一版)》 [7] 王先堃,孙娜,陈志海.法匹拉韦抗病毒治疗研究进展[J].中国新药杂志,2019,28(15):1824-1827. [8] 周娟,李丹,龙云铸.新型冠状病毒(2019-nCoV)相关研究进展[J/OL].中国感染控制杂志:1-5[2020-03-05]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/43.1390.R.20200303.1045.010.html. [9] 胡翠英, 郭伟强, 藏帅等. 利用Autodock预测苍术酮的潜在抗肿瘤靶点[J]. 生物技术, 2014, 24(6): 60-63. [10] Yan R, Zhang Y, Zhou Q, et al. Structural basis forthe recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science,10.1126/science.abb2762 (2020). [11] Huang YM, et al. Synthetic routes andstructure-activity relationships (SAR) of anti-HIV agents: A key review.European Journal of Medicinal Chemistry 2019, 181: 111566. |
5. 计划与进度安排
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（1）2022-12-23~2022-3-15（第1-3周）在查阅文献资料的基础上，写出开题报告。 （2）2022-3-16~2022-5-31（第4-14周）完成抗病毒药物法匹拉韦与2022-nCoV靶点蛋白（7个）的分子对接研究并推测其结合位点及氨基酸残基等。 （3）2022-6-1~2022-6-12（第15-16周）撰写毕业论文并答辩。 注：答辩时间可能会提前，到时按学校统一安排进行。
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