药物中间体沙坦联苯的合成研究开题报告

 2022-04-08 08:04

1. 研究目的与意义

非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂简称“沙坦类”药物,此类药物降压平稳,不良反应少,作用时间长,患者耐受性好,而成为目前临床抗高血压一线药物,该类药物主要包括:氯沙坦钾(Losartan);缬沙坦(Valsartan);厄贝沙坦(Irbesartan);坎地沙坦(Candesartan)等。据统计2009年全球销售已达到214亿美元,其质高价昂,在中国尚属“贵族品种”,随着此类药物陆续专利期满,仿制药将带来国内沙坦联苯类药物的繁荣,采用过渡金属催化在绿色体系中“一步”合成其关键中间体,有望提高国内企业在国际市场的竞争力,降低仿制药品的价格。沙坦联苯(化学名:2-氰基-4'-甲基联苯,2-Cyano-4'-methylbiphenyl或邻-甲苯基苯氰,o-tolylbenzonitile),是合成沙坦类药物的关键中间体。以沙坦联苯作为母核对其结构加成、衍生、修饰得到此类沙坦类药物。

沙坦联苯的合成方法目前主要有两种,一种是传统有机合成法:如邻甲氧基苯甲酸法、对甲基苯亚甲基丙二氰法。另一种是过渡金属催化合成法:如过渡金属Mn(0)/Mn(II)催化法、Ni(II)/Zn(0)催化法、Zn(II)/Ni(0)催化法、Pd(0)/Pd(II)催化法。传统有机合成法反应路线长、投入大、设备要求高、收率较低、环境污染严重、不宜工业化生产,逐步被过渡金属催化合成法所取代。1981年Suzuki等首次报道了用4-甲基苯硼酸和2-溴苯腈作原料,甲苯为溶剂,采用Pd(PPh3)4作催化剂,在碱性条件下加热催化4-甲基苯硼酸与2-溴苄氰的偶联反应一步制备沙坦联苯,收率达88%。此种方法合成沙坦联苯要用到价格昂贵的2-溴苯氰,并且催化剂对空气、潮气敏感,反应需要氮气保护下进行,所用溶剂对环境造成不利影响,合成成本较高,不利于工业化生产。从经济的角度考虑,用价格便宜得多的2-氯苄氰代替2-溴苄氰,具有工业化应用前景。Herrman等报道采用(i-Bu)3P/Pd(OAc)2催化2-氯苄氰和4-甲基苯硼酸的偶联合成沙坦联苯,反应在N,N-二乙基乙酰胺中进行,得到较高的收率,但膦配体合成困难,价格昂贵,污染环境且反应中用到高沸点溶剂,产物难以提纯。本研究拟采用结构简单、价格便宜、环境友好的水溶性N-甲基亚胺二乙酸配体/PdCl2组成原位催化体系,催化H2O/PEG400体系中2-氯苄氰和4-甲基苯硼酸的偶联,围绕降低合成成本,提高催化反应转化率,探索绿色合成条件,筛选沙坦联苯工业合成用绿色环保催化剂和催化体系,实现沙坦类药物关键中间体的环境友好合成。

2. 研究内容和预期目标

非肽类血管紧张素Ⅱ(atⅡ或angⅡ)受体抑制剂简称“沙坦类”药物,是抗高血压一线治疗用药,具有全新的降压机制,其降压平稳、疗效强、作用时间长,患者耐受性好。4’-甲基-2-氰基联苯则是制备沙坦类抗高血压药物的关键中间体。

本论文要求学生在查阅文献的基础上,研究沙坦联苯(4'-甲基-2-氰基联苯)的合成工艺条件,并对产物的结构进行表征确认。具体研究内容如下:

利用现代科技文献的查阅方法和手段,如internet、网上图书馆、电子期刊等数据库,查阅有关研究沙坦联苯的合成与应用方面的科技文献资料,并对文献进行分析、研究。在此基础上,研究沙坦联苯的合成工艺条件,拟定出具体实验方案,写出题报告。

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3. 研究的方法与步骤

近年来suzuki偶联反应发展较快,已经研发出很多高活性、高选择性,且在空气中稳定的负载型及水溶性催化剂。suzuki偶联反应条件温和、官能团兼容性好(如羧基、醛基、酮基、硝基、氰基、氟等)、受空间位阻影响小、收率高,特别是选择性较好。芳基硼酸具有经济易得、对潮气不敏感、反应可在水相中进行等优点,已广泛应用于有机合成,成为形成芳芳键(csp2-csp2)最重要的方法之一。

suzuki等用pd(pph3)4作催化剂,在碱性条件下催化4-甲基苯硼酸与2-溴苯腈偶联制得i(2-氰基-4’-甲基联苯),合成路线短,催化偶联反应6h,收率达88%,产品易提纯。但原料溴代物价格昂贵,硼酸合成方法苛刻,且当时受pd(pph3)4催化活性的影响,不能用以催化原料易得、价格便宜的2-氯苯腈的偶联,限制了这一方法的工业应用。

hernnan等报道了一种空间位阻较大的三异丁基膦配体和pd(oac)2组成的原位催化体系,较典型的suzuki偶联催化剂pd(pph3)4配体空间位阻更大.有利于还原消除反应的进行,催化活性更好。在磷酸氢二钠作用下。能催化价廉的氯代芳烃进行偶联,收率可达95%,适合工业化生产。

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4. 参考文献

[1] xiao j l, lu z x, li y q. carboxymethylcellulose-supported palladium nanoparticles generated in situ from palladium carboxymethylcellulose: an efficient and reused catalyst for suzuki-miyaura and mizoroki-heck reactions[j]. ind eng chem res, 2015, 54: 790-797.

[2]亓亮, 闻永举, 吕美云, 等. 沙坦联苯的合成研究[j]. 化学研究与应用, 2015, 27: 107-109.

[3] 陈垚, 赖文勇, 解令海, 等. 有机合成中钯催化交叉偶联反应: 2010年诺贝尔化学奖成果简介[j]. 科学通报, 2011, 56: 995-1006.

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5. 计划与进度安排

(1)2022-3-8~2022-3-19(第二、三周)在查阅文献资料的基础上,写出开题报告。

(2)2022-3-22~2022-6-4(第四周到第十四周)完成合成实验以及结构表征。

(3)2022-6-7~2022-6-18(第十五到十六周)撰写毕业论文并准备答辩。

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