1. 研究目的与意义（文献综述）
依托贝特(etofibrate)，化学名为3-吡啶甲酸2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯。依托贝特是安妥明和烟酸的前体药物，服后在体内解为安妥明和烟酸迅速产生作用，且作用持久，其特点是能抑制胆固醇和甘油三酯的合成，临床主要用于降低血浆甘油三酯。依托贝特(etofibrate)是由德国merz公司研发的苯氧乙酸类和烟酸类血脂调节药，商品名为lipo-merz，适用于高血脂症，剂型为胶囊，已在德国，法国，意大利上市，目前国内尚未上市。
依托贝特的合成路线较多，共有4条，均使用对氯苯氧异丁酸为起始原料。路线一以对氯苯氧异丁酸为起始原料，经乙二醇酯化，氯化亚砜氯代后与烟酸钠反应成酯，经重结晶后获得终产物依托贝特，总收率约60％，路线设计较合理，未使用毒性较大的溶剂和反应物。路线二采用对氯苯氧异丁酸为起始原料，在三氟化硼催化下与2-氯乙醇酯化后，再与烟酸钠反应得到终产物，相对与路线一虽然缩短了合成路线，但使用了毒性较大的2-氯乙醇为原料，并且需要使用有毒性的三氟化硼为催化剂，相对于路线一并不适合放大生产。路线三先将氯苯氧异丁酸氯代成为氯苯氧异丁酰氯，再在氯仿中吡啶催化下与烟酸2-羟基乙酯反应获得产物，但烟酸2-羟基乙酯不易得，并且文献报道本路线所得产物为褐色油状物，法获得结晶的产品。路线四采用对氯苯氧异丁酸与环氧乙烷反应后，与烟酰氯酯化反应得目标产物，本路线虽然较短，收率高，但由于环氧乙烷常温下为气体，有毒，并且易爆，烟酰氯不稳定，不易长期储存，此本路线与路线一相比，不适合工业化生产。
自乳化给药系统(self-emulsifyingdrugdeliverysystem，sedds)是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成的固体或液体剂型，口服后能在胃肠道蠕动或环境温度(37℃)及温和搅拌的条件下自发形成水包油型乳剂，它利用其巨大的比表面积，可极大提高该类药物的生物利用度，也可克服普通乳剂服用体积大，不易控制其稳定性等缺点，同时可避免水不稳定药物的水解及药物对胃、 肠道的不良刺激。目前，自乳化发生机制尚未完全清楚，但已有理论认为，当分散过程的熵变大于分散体表面增加所需的自由能时，自乳化就会发生。sedds中，乳化所需的 自由能非常低，甚至为负，所以乳化过程会自然发生。这种自乳化性质对界面结构的要求是进行表面剪切时不需要阻力。在水中加入二元混合物 (油／非离子表面活性剂 )，形成一单分子层界面膜，从而降低界面能和形成聚集的屏障；水能穿透界面而溶解于油相中，这一过程持续进行直至在界面达到溶解极限；水进一步穿透就会形成液晶体；最后靠近界面的物质均成为液晶体，表面活性剂最终决定液晶体的量；液晶体一旦形成，水就会向溶液内核快速穿透，加上自乳化时的轻微搅动，界面被打破并形成乳滴。液晶体的形成有利于乳滴的稳定，不易聚集。 自乳化形成可能与液晶体的形成有关，但二者之间的关系尚未得到证实。sedds可显著提高药物生物利用度的原因主要有：提高药物的溶解度；具有较大的界面积；表面张力低，易通过胃、肠壁的水化层；增加对肠道上皮细胞的穿透性；微乳还可以经淋巴管吸收而克服首关效应；减轻或抑制p一糖蛋白的排出泵作用等。
2. 研究的基本内容与方案
2.1基本内容：
2.1.1进行依托贝特自乳化制剂的处方筛选
2.1.2进行依托贝特自乳化制剂的制备工艺的筛选；
3. 研究计划与安排
第01-02周：查阅相关文献资料，明确研究内容，确定实验方案，完成开题报告；
第03-08周：完成依托贝特自乳化制剂的处方和制备工艺的筛选。
第09-13周：完成依托贝特自乳化制剂的制备。
4. 参考文献（12篇以上）
[1] 吴成杨，尹东东. 自乳化药物传递系统的处方优化方法和应用.中国新药杂志,2013，22（2）：190－195.
[2] 张小梅，王云红等. 青蒿素自乳化制剂的设计、优化及质量评价. 中国实验方剂学杂志，2012,18（9）：59－62.
[3] 李宗桃，廖清江. 依托贝特的合成. 中国新药杂志，2004,13（4）：333—335.
