1. 研究目的与意义（文献综述）
地塞米松又名氟美松、氟甲强地松龙、德沙美松，英文名为:(11β，16α)-9-fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione，是糖皮质类激素。其衍生物有氢化可地松、泼尼松等，其药理作用主要是抗炎、抗毒、抗过敏、抗风湿，临床使用较广泛。极易自消化道吸收，其血浆t1/2为190分钟，组织t1/2为3日，肌注地塞米松磷酸钠或地塞米松醋酸酯后分别于l小时和8小时达血药浓度峰值。该品血浆蛋白结合率较其他皮质激素类药物为低.该品0.75mg的抗炎活性相当于5mg泼尼松龙。肾上腺皮质激素类药，抗炎、抗过敏和抗毒作用较泼尼松更强，水钠潴留和促进排钾作用很轻，可肌注或静滴对垂体-肾上腺抑制作用较强。1.抗炎作用:本产品可减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。激素抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。2.免疫抑制作用:包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少t淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低t淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。可降低免疫复合物通过基底膜，并能减少补体成份及免疫球蛋白的浓度。
该品极易自消化道吸收，其血浆t1/2为190分钟，组织t1/2为3日，肌注地塞米松磷酸钠或地塞米松醋酸酯后分别于1小时和8小时达血药浓度峰值。该品血浆蛋白结合率较其他皮质激素类药物低，该品0.75mg的抗炎活性相当于5mg泼尼松龙。
1958年，arth与oliveto等分别合成了地塞米松，1960年merckco.生产地塞米松磷酸钠，至今，上市的地塞米松衍生物已达12种以上。地塞米松(图4)地塞米松的化学结构为泼尼松龙的b环9α位引入氟原子，d环16α位引入甲基;9α氟及16α甲基均使其抗炎活性显著增强，而16α甲基则显著地降低了地塞米松的水钠潴留副作用。地塞米松与泼尼松龙的临床生物等效剂量比为0.75:5，生物半衰期为36-54小时，列为长效糖皮质激素。地塞米松与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，故广泛应用于各科治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病。地塞米松磷酸钠注射剂更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，近十几年来，临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症，使地塞米松临床用药量逐年增加，至今中国已成为世界上最大的地塞米松市场。
2. 研究的基本内容与方案
（1）地塞米松合成工艺研究
本设计先用弱氧化剂h2o2将双烯物的16,17位双键氧化成环氧桥,同时碱性下脱去3位乙酰基,得3-羟基-16,17a-环氧-孕甾-5-烯-20-酮。然后利用沃氏氧化反应构筑a环的△-3-酮结构,得到16a,17a-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮。用犁头霉菌微生物转化先引入c-11位羟基,接着用简单节杆菌微生物催化脱氢形成a环的c-1,2位双键,顺利得到11-羟基-16,17a-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，,这样就完成了甾体a环的化学修饰。随后脱去11位羟基,生成16a,17a-环氧-孕甾-1，4,9(11)三烯-3.20-二酮(三烯物,),再用亚铬盐打开d环氧桥，生成关键中间体孕留-1,4.9(11).16-四烯-3,20-二酮(四烯物)。
关键中间体四烯物经格氏反应,得到17a-羟基-16a-甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮(格氏物),从而完成d环的16a-甲基-17a-羟基修饰,这一步的收率可达90%以上。中间体再在二溴二甲基乙内酰脲(二溴海因)作用下,先引入c-9位溴和c-11位羟基,然后脱去一分子溴化氢,生成9β,11β-环氧-17a-羟基-16a-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮, 然后c-9位上氟、c-21位上碘,得到9a-氟-21-碘-11β,17a-二羟基-16a-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,最后置换反应,得到前体地塞米松乙酸酯,然后碱性下水解,精制,得到目标分子地塞米松。
3. 研究计划与安排
第1-2周:查阅文献，确定工艺方案，完成开题报告。
第3-6周:完成地塞米松原料药的生产工艺流程，完成工艺衡算、设备选型和车间布置等设计任务。
第7-12周:完成带控制点的工艺流程图、主要设备的装配图、车间布置图的cad制图。
4. 参考文献（12篇以上）
【1】祝翠红. 地塞米松合成新工艺的研究 [m]. 天津大学. 2005.
【2】李兰芳. 地塞米松系列产品合成工艺[j]. 城市建设理论研究（电子版）, 2015, 5(12): 1330-1331.
【3】 刘畅，金丹婷，钟梁，袁佩，刘北忠，王东生，王翀，郝坡. 地塞米松衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究[j]. 天津化工, 2008, 20(3): 341-344.
