年产100吨尼美舒利原料药的生产工艺车间设计开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述）

新型非甾体抗炎剂尼美舒利,化学名为n- (4-硝基-2苯氧基苯基)甲磺酰胺.尼美舒利是第一代环氧化酶-2(cox-2)倾向性的抑制剂，由美国riker labsinc开发, 1985年由boehringer biochemia公司在意大利上市山。目前在包括美国、英国、德国、意大利等五十个国家注册并上市销售。各国大量临床验证表明:尼美舒利镇痛、抗炎、解热作用确切，生物利用度高，具有良好的胃肠道及肝、肾耐受性，是新一代高选择性、安全、有效的解热镇痛药，并在疼痛、关节炎

或其他疾病的短期治疗中可替代其他类型的非甾体抗炎药(nonsteroidal antinflammatory drugs, nsaids)。

尼美舒利主要通过抑制环氧化酶(cox)使前列腺素生成受到抑制而起作用，cox有两种同功酶即cox．1和cox-2。cox-1为机体的正常成分．存在于多数组织细胞中，参与生理性前列腺素的合成，能调节正常细胞活动，具有保护胃黏膜维持肾脏灌注和抑制血小板聚集等作用。而cox-2为炎症介质诱导产生，能促进炎症部位前列腺素合成。因此，学术界认为理想的非甾体抗炎药须是对cox-2抑制能力大而对cox一1较少抑制。尼美舒利是世界上第一个上市的强选性环加氧酶抑制剂是有效的cox-2抑制剂，对具有保护性的cox．1抑制作用很弱，对cox-ii的lc∞值与cox-i的ic∞值之比是139…，故在发挥有效的抗炎作用的同时，减少了其它nsaids常见的消化性溃疡和胃肠道出血的副作用。抗炎解热镇痛作用较好。主要通过以下几方面而发挥药理作用：①选择性抑制cox．ii的活性。②抑制脂氧化酶代谢产物白三烯的产生。③抑制炎症细胞介导的组织损伤。③抑制氧自由基的产生。⑤抑制金属蛋白酶的活性‘

2. 研究的基本内容与方案

本设计主要根据任务书上尼美舒利的年产量，选择合适的生产工艺，并计算原辅料的需求量和每天的投料量。通过进行物料衡算和能量衡算后，选择合适的设备，严格按照GMP规范设计出合理的厂房布置。本设计成果主要包括工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、工艺设备选型计算、车间布置设计，包括水气系统设计、消防系统设计、设备布置、管道布置等。本设计需撰写设计说明书，绘制工艺流程图、主要设备装配图和车间布置图。

2、基本内容和技术方案

（1）布洛芬合成工艺研究

1实验方法

在三口瓶中加入16g苯酚、8g氢氧化钾搅拌加热熔化,稍冷加活性铜和15. 8g邻氯硝基苯加热,回流,内温下降时蒸出生成的水，使内温控制在160C回流1 h,反应完毕,将反应液倒入含5g氢氧化钠的150ml冰水中,搅拌,分去水层油层用水洗至中性,减压蒸馏,收集183~ 190C/1.064kPa馏份得(IN ),收率85%.

1.2邻氨基二苯醚( m )的制备

在三口瓶中加入13g(N ),11g铁粉, 60ml乙醇,搅拌,加热、升温70C ,滴加盐酸6ml,继续回流4 h,趁热过滤,乙醇洗，蒸乙醇,加水300m!类白色固体析出。用3%盐酸溶解、过滤、用碳酸氢钠调pH7~8,析出淡黄色固体,过滤、烘干得( 1),收率86%

1.3 2-苯氧申烷磺酰苯胺( I )的制备

在三口瓶中加17g(I )及16ml吡啶,加热至75度,滴加甲烷磺酰氯10g,控制在85~90C ,滴毕,继续反应1 h,反应液倒入50%盐.酸中，搅拌析晶、过滤,用10%盐酸洗三遍,水洗至中性、烘干得(1 )收率99% mp 118~120摄氏度

1.4 尼美舒利( I )的制备

在三口瓶中,加3g(I ),22ml冰醋酸.7.8ml乙酸酐,加热至85C~90°,慢慢滴加1g

硝酸,于90C反应4 h,冷却析晶,用60ml乙醇,活性炭重结晶得淡黄色针状结晶( I ),收率83.9%。总收率61%,产品mp 150~152C,含量99. 51%,pH6. 58,有关物质合格,产品全检符合美国药典。

( 2）物料衡算与能量衡算

通过物料衡算确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。能量衡算依据是物料衡算结果以及为能量衡算所搜集的有关物料的热力学数据，如反映热，热容等，能量衡算的基础是能量守恒定律。

（3）车间布置设计

车间布置设计的主要内容是进行设备的选型和工艺设备的安装设计，并提供其他相关专业设计的依据等。原料药的生产，对其合成、精制、干燥、包装等生产环境空气有洁净度级别要求，在平面布置设计的阶段要根据其功能进行合理的划分。设计不仅要考虑原料药合成反应的GMP要求，同时也要考虑原料药精制的GMP要求，对原料药、原辅料和药物中间体的存放进行合理的规划，防止污染。对于水气系统的设计，要充分考虑节能、循环利用等方面。

（4）完成设计说明书

根据尼美舒利生产工艺以及原料药生产车间设计形成本设计的设计说明书。

（5）制作尼美舒利的工艺与车间设计图

完成车间平面布置图、工艺流程图、设备流程图、主要设备装配图、洁净区域图等。

3. 研究计划与安排

第1-2周. 初步查阅文献，确定合成方案，完成开题报告。

第3-6周. 完成尼美舒利的工艺流程，完成工艺衡算、设备选型和车间布置等设计任务。

第7-12周. 完成带控制点的工艺流程图、主要设备的装配图、车间布置图的cad制图。

4. 参考文献（12篇以上）

[1]陈邦银，张汉萍，周莉红，赵新风，朱振国，郭曙刚，刘宏.非街体抗炎药尼美舒利的合成及结构鉴定[j].同济医科大学学报,2000,29(1):67-68.[2]陈双环，罗成.尼美舒利的合成生产工艺筛选[j].华西药学杂志,1998,13(3):180.[3]赵钊.尼美舒利合成工艺进展[j].天津化工,2019,33(2):1-2.[4]苏潮品，许学翔，索其良，秦冰.消炎镇痛药尼美舒利的合成工艺研究[j].广东药学,2002,12(3):11-12.[5] 金美子.尼美舒利制剂的临床应用[j].现代医药卫生,2007,(14):2194.doi:10.3969/j.issn.1009-5519.2007.14.135.

[6]郭曙刚,尼美舒利合成工艺的改进及其缓释片剂的制备研究[].同济医科大学,1999

[7]ashokprasad,mlsharma,seemakanwar,ramanrathee.apracticallargescalesynthesisofnimesulide-astepahead[j].journalofscientificandindustrialresearch,2005,（64,）756–760.