TNF-α的单核苷酸位点多态性与TNF-α阻断剂的药物基因组学研究开题报告

1. 研究目的与意义、国内外研究现状（文献综述）

1课题背景1.1强直性脊柱炎及其危害强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，as）属于血清阴性关节炎（spas），是一种进行性炎症为主的慢性自身免疫疾病。

在青壮年男性中发病率较高[1]。

as的发病机制尚未明确，因患者hla-b27高阳性率、tnf-α（tumour necrosis factor-α，肿瘤坏死因子）在骶骨关节的高表达率与部分患者在患病前有过沙眼衣原体或革兰氏阴性菌感染史，一般认为as的发病与遗传和感染有关 [2][3][4]。

2. 研究的基本内容和问题

虽然已有大量的临床实验表明tnf-α拮抗剂对许多as患者的病情有很好的缓解作用，但tnf-α拮抗剂的副作用大且价格昂贵，而仍有一部分患者对tnf-α拮抗剂的治疗效果并不明显，不同个体之间的治疗效果差异很大。

因此，本课题拟研究并明确患者tnf-α及其受体基因单核苷酸位点多态性与患者对tnf-α拮抗剂的药效之间的关系。

在此之后，我们可以根据患者的基因型差异，建立个性化的治疗方案，指导患者用药。

3. 研究的方法与方案

1课题的主要内容与基本思路本课题拟通过药物基因组学研究，探究在中国人群中TNF-α基因及其相关基因多态性对TNF-α拮抗剂药效的影响。

基本思路如下：（1）利用实验室已收集好的材料,材料要求如下：①　按照纽约标准或新修订的标准选择100例AS患者，与其签订知情同意书；②　AS患者服用TNF-α拮抗剂药物（Etanercept），收集其在使用药物0个月和3个月时的外周血；③　分别在患者使用TNF-α拮抗剂0个月和3个月时，对AS患者进行BASDAI、ASAS评分，并进行流行病学调查和临床调查；（2）对上述样本分离血清，检测相关细胞因子和炎症因子；分离白细胞并提取基因组DNA；（3）根据文献，获得已报道的与TNF-α拮抗剂药效相关的SNP位点（如TNF-α-308、-857、-1031等），并在收集的中国人群样本中进行SNP分型分析。

4. 研究创新点

难点：1）需要搜集大量的患者样本及信息；2）需要根据大量的已有文献筛选影响TNF-α拮抗剂药效的SNP位点；并针对这些位点进行相应的研究分析。

创新点：1） 明确中国AS患者中与TNF-α拮抗剂药效相关的SNP位点及组合；2） 构建TNF-α药效的分子预测模型，指导患者的用药方案。

5. 研究计划与进展

第一阶段（2015.7-2015.12）：实验室已有AS患者的资料的整理与分析，根据药物对患者的效果将患者分为有效组与无效组，对部分患者血样进行处理：分离血清，检测细胞因子与炎症因子；分离白细胞，提取DNA；同时募集新的患者入组；并进行文献查找，寻找与TNF-α拮抗剂药效相关的SNP位点；第二阶段（2015.12-2016.02）：对部分样本进行SNP分型第三阶段（2016.02-2016.04）：在前一阶段的基础上选择合适的位点对后期入组样本进行SNP分型；对两个阶段的结果合并处理；并整理研究数据，总结课题，形成课题结题论文。