基于KHS101的结构改造优化
- 课题背景
1.1 癌症现状
癌症，亦称恶性肿瘤，为机体自身细胞生长失控和扩散所致的一种常见的多发性疾病，对人类的健康造成了巨大的威胁。在中国每年有新增癌症患者近五百万，每年死于癌症的患者近三百万。全世界每年死于癌症的病人已达到千万之多，在发达国家因癌症而导致死亡的人数占到总死亡人数的四分之一。传统的治疗癌症的主要方法为外科手术、化学治疗、放射治疗以及中医药治疗等。近年来随着肿瘤生物学的发展，抗肿瘤药从传统的细胞毒类药物向靶向治疗药物转变[1]。比如靶向表皮生长因子的小分子抗肿瘤药以及靶向肿瘤标志物的单抗药物的发现，给一些肿瘤患者带来了福音。
1.2 肿瘤细胞能量代谢
在人类肿瘤的进展过程中，肿瘤细胞表现出六大生物学特点，即持续增殖、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、细胞永生，诱导血管生成、激活侵袭和转移[2]。近年来，研究者们发现，肿瘤细胞为了满足其快速生长和增殖的能量和物质需求，通常会上调或者下调代谢通路的某些关键酶或者激酶的表达，以实现能量代谢途径的改变。这些代谢改变使肿瘤细胞获得其生长和增殖所必须的三个基本条件：三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)的产生，合成生物大分子所需的前体物质，以及细胞内氧化还原状态的维持[3]。
1.2.1 肿瘤能量代谢途径
1.2.1.1糖代谢和 Warburg 效应
肿瘤细胞的代谢特点不同于正常细胞，这项发现并不新奇。在有氧条件下，正常细胞通过糖酵解将葡萄糖代谢成丙酮酸；丙酮酸进入线粒体 TCA 循环产生 ATP。当缺氧时，线粒体呼吸抑制，丙酮酸在胞浆中被转换为乳酸。对于肿瘤细胞而言，在线粒体的呼吸功能发生障碍以后，其为了保证生长增殖的需要，而选择了新的代谢途径——有氧糖酵解。即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍然会选择糖酵解产能，即 Warburg 效应。糖酵解流量的增加导致糖酵解中间代谢产物的积累，后者可以用于肿瘤细胞的生物合成通路。通过这种方式，糖酵解促进了己糖胺途径，提高了二磷酸尿苷酸-葡萄糖的合成，为脂质的生物合成提供甘油和乙酰辅酶 A，使 3-磷酸甘油酸进入丝氨酸/甘氨酸的生物合成途径，并补给戊糖磷酸途径(PPP)，后者产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)用以维持细胞内氧化还原平衡[3,4]。因此通过将糖代谢向有氧酵解转换肿瘤细胞获得了维持其增殖所需的能量和生物大分子物质。
1.2.1.2谷氨酰胺代谢
