布洛芬原料药的残留溶剂测定研究
布洛芬具有解热、镇痛、抗炎作用，是世界卫生组织和美国FDA推荐的安全的解热镇痛药。从20世纪五六十年代布洛芬的问世到如今这半个多世纪的时间里，它为人类健康以及医药界均做出了杰出的贡献。布洛芬对前列腺素的生成抑制效果较为显著，它降低了痛觉受体的敏感性，在消除炎症、解热镇痛方面有较好的作用[1]。它可以治疗多种疼痛以及炎症，尤其对感冒引起的症状如头痛、发烧具有明显的治疗效果。
在世界目前的解热镇痛市场上，布洛芬一直扮演着解热镇痛、消炎的重要角色，它的销量已经远远超过了其他同类产品。我国已将布洛芬列为实现解热镇痛药品种结构更新的支柱产品，国内的用量在逐年加大，同时该产品的出口量也在逐年扩大。我国更是布洛芬生产大国，目前已经成为世界最大的布洛芬生产基地。这些年来，我国和其他发达国家都在不断提升药品生产工艺。在布洛芬原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质。然而当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。
药品中的残留溶剂是指在合成原料、辅料或制剂生产过程中使用或产生的挥发性有机溶剂。他们在生产过程中未能被全部清除, 药品残留溶剂的存在是一种潜在性的药物毒性危险，若残留量过大会对人体健康有很大的危害，并且有机残留溶剂对原料药的物理化学性质有一定的影响，例如对原料药结晶度的影响，而药物结晶构型的不同会导致成品药溶解度及剂型的变化。因此，对药品中残留溶剂检测方法的探索和优化是保障药品质量，提高药品安全的具有重要意义的研究工作。
近年残留溶剂日益引起各方面的重视,在新药研究中要求越来越严格。上世纪九十年代，由美国、欧盟、日本组成的人用药品技术规范国际协调会（ICH）拟订了药品中溶剂残留量控制的指导原则，我国在1995年药典也规定7种限制溶剂残留项[2],在2000年药典中[3],根据ICH的限度要求对这7种溶剂残留限量进行调整。ICH要求检测的溶剂就有69种,虽然我国药典并未要求按ICH的规定实施,但在新药研究中对于残留溶剂的要求事实上是参照ICH的规定执行的。直到2005年药典[4]，我国全面釆用ICH的指导原则，2010年版药典[5]在2005版药典的基础上有少许变动，但变动不大。
在实际工作中,药品的合成、制剂、消毒工作涉及到的有机溶剂有上百种，在布洛芬原料药生产过程中涉及到的残留溶剂有乙醇、石油醚和二氯甲烷。根据人用药品注册技术规范国际协调会( ICH) 提出的残留溶剂指导原则，乙醇和二氯甲烷都被列为药品必须限制使用的第二、第三类有机溶剂[6] ；而石油醚属于药典中第四类残留溶剂，尚无限度规定及相关检测标准, 但由于正己烷是石油醚的的组分之一，因此本实验使用正己烷来代替石油醚，把正己烷的限度作为石油醚的限度。本实验依据中国药典中关于残留溶剂测定法的指导原则，拟采用气相色谱仪开发一种检测方法，用于布洛芬原料药中的残留溶剂测定，并进行方法学验证。
气相色谱法是中国药典对有机残留溶剂测定的法定检测方法, 也是检测有机溶剂的最常用、最适用的方法之一。气相色谱法能分离大量的挥发性组分，通过各组分的保留时间进行定性；当使用了合适的检测器时，方法的检测灵敏度能达到ppm的级别。氢火焰离子化检测器（FID）是有机残留溶剂检测运用最广泛的检测器，而电子捕获检测器（ECD）主要适用于卤代化合物的检测。此外，氢火焰离子化检测器广受欢迎的原因还在于它的高灵敏度、线性范围宽、耐用、操作简单、重现性好，尤其适用于残留溶剂等微量有机化合物的分析[7]。气相色谱法可以满足ICH和各国药典对残留溶剂灵敏度的要求，且专属性较好。
气相色谱法由于高灵敏度和良好的分离能力得到了迅速发展，已报道的方法有直接进样气相色谱法、静态和动态顶空气相色谱法、固相微萃取气相色谱法、单滴微萃取气相色谱法等。直接进样气相色谱法的特点是简便性和可靠性，该方法只需要一个标准刻度的进样针即可，无需其他设备或耗材。直接进样是将样品直接溶解在有机溶剂中或用有机溶剂来萃取，然后将含有目标待测物的溶剂注入气相色谱仪中进行分析；在很多情况下，药品本身含有许多无挥发性又能被降解的成分，这些成分会沉积在色谱柱中缩短色谱柱的寿命，干扰残留溶剂峰，更严重的有可能污染检测器，这时在进入气相色谱分析前药物中的残留溶剂就需要被分离，而顶空进样分析和顶空固相微萃取进样法可以实现这个目的。运用顶空进样分析和顶空固相微萃取进样法可以简化样品的处理，提高检测效率。
由于在本实验中所测残留溶剂种类不多，较容易分离，直接进样效果不错，所以我们采用直接进样的方法。直接进样气相色谱法由于其简便和可靠的特点，适合残留溶剂的分析[8]。在过去十几年的文献报道中，用直接进样法来分析药品残留溶剂是非常常见的。Li，Q.C.等[9]建立直接进样气相色谱法来分离甲醇、二氯甲烷、乙烷等九种成分；Smith和Waters[10]也直接进样气相色谱法分离了十种有机残留溶剂。
