黄芩苷诱导大肠癌细胞衰老对NK细胞的影响文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

摘要 ：黄芩苷是从中药黄芩中提取的化合物，具有抗炎、解热、抗氧化、抗过敏等作用。近来研究表明，黄芩苷能诱导肿瘤细胞凋亡，具有抗肿瘤的作用。细胞衰老是癌变过程中的天然屏障，是继 DNA 修复、细胞凋亡后的第三大细胞内在抗癌机制，在机体防止肿瘤形成中起重要作用。肿瘤细胞衰老过程通常伴随着分泌表型的变化（ senescence associated secretory phenotype, SASP），衰老肿瘤细胞分泌的细胞因子、趋化因子等在免疫系统的激活与调控中具有重要作用。在肿瘤的发生发展过程中,自然杀伤细胞（ＮＫ细胞）既可以通过“内识别”方式直接识别恶性转化的癌细胞并被活化,也可在辅助细胞的作用下被活化。因此，基于ＮＫ细胞天然免疫识别在抗肿瘤方面的应用值得深入研究。

关键词：黄芩苷，NK细胞，细胞衰老，肿瘤治疗

大肠癌是常见的高危害消化系恶性肿瘤，具有高复发和远处转移的生物学特性。在世界范围内大肠癌年发病超过50万，发病率仅次于肺癌和胃癌居第三位。近年来，随着我国人们生活水平的提高，饮食习惯和结构的改变，我国大肠癌的发病率和死亡率处于迅速增长态势^[1]。根据文献报道，25%的大肠癌患者在就诊时已属于中晚期，另有超过25%的患者在第一次手术后复发或者转移^[2]。

尽管手术、放疗、化疗及分子靶向药物是目前肿瘤治疗的主要手段，但是中医药在恶性肿瘤中的替代和补充作用不容忽视。目前，以中医中药以补充与替代医学（Complementary and Alternative Medicine,CAM）形式出现，在大肠癌治疗的某些阶段，适当运用中医中药的调摄，能够提高大肠癌患者的临床疗效。现代研究表明中药可通过影响细胞周期、改变细胞凋亡基因的调控和相关酶的活性、抑制肿瘤血管生成等途径来有效抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡^[3]。

细胞老化一般是指细胞失去分裂能力而发生不可逆的细胞周期阻滞的一种现象或者状态。它可由多种诱导因素触发，如染色质端粒长度过短、外界刺激、DNA损伤和原癌基因、抑癌基因的活性异常等^[4]。

衰老的细胞从细胞形态来看，体积增大，呈扁平状，细胞内颗粒增多，细胞之间连接不紧密^[5]。细胞周期方面，衰老的细胞停止细胞分裂，细胞周期从G1期向S期的转变过程发生阻滞^[6],通常情况下因为生长因子不能再刺激细胞分裂，所以这种生长阻滞是不可逆的。同时，还发现在衰老的细胞中溶酶体的数量和吞噬面积都有所增加^[7]，端粒也已经缩短到无法维持染色体结构的完整性，衰老细胞还往往表现出 p53 和 p21 的表达增高及R b 的去磷酸化。

衰老细胞的另一个典型生化特征为pH依赖的beta;半乳糖苷酶（beta;-galactosidase）表达活性增强。鉴于不同因素引起的衰老细胞都呈现SA-beta;-gal阳性特征，现在已经把SA-beta;-gal作为细胞衰老的一个重要生物标记^[8]，成为鉴别衰老细胞的金标准。Noppe 等^[9]利用流式细胞仪的方法，检测了不同衰老细胞的 SA-beta;-gal 的活性强度，使得鉴别不同程度的衰老细胞的敏感性增强。同时为高通量检测衰老细胞提供了可行性。

肿瘤的发生和机体衰老密切相关，并随着年龄的增大而增加，这与机体内在的抗癌机制相关，其中细胞抗癌的第一线--DNA复制机制，一旦失败将引发细胞凋亡或细胞衰老。细胞衰老和增殖、分化、凋亡一样都属于细胞的基本活动，研究表明细胞衰老是继细胞DNA修复和细胞凋亡之后的第三大防癌机制，与肿瘤的发生、发展和治疗密切相关^[10-11]。

肿瘤细胞老化除了存在细胞周期阻滞等基本特征，还会分泌一系列的细胞因子、趋化因子、粘附分子以及免疫调节分子^[12]。大部分衰老的肿瘤细胞都会过表达IL-6、IL-8、MCP-1（CCL2）、MIP-1b (CCL4)、RANTES (CCL5)等因子^[12，13]。这些因子存在于肿瘤微环境，并通过作用于其各自受体，使得衰老的肿瘤细胞可以吸引免疫细胞。免疫细胞识别肿瘤细胞后活化从而产生免疫应答^[14]。因此，衰老的肿瘤细胞通过分泌一系列因子从而招募免疫细胞，使其发挥免疫作用，从而达到清除目的，这也是肿瘤治疗的一个有效手段。