急性肝损伤对血脑屏障上BCRP转运体功能及表达的影响文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

急性肝损伤对血脑屏障上BCRP转运体功能及表达的影响

急性肝损伤指各种原因引起的肝脏功能的异常，肝损伤是急性肝功能衰竭的基础，严重或持续的肝损伤最终导致肝功能衰竭。引起急性肝损伤的原因很多，主要有病毒感染、用药不当、食物添加剂、乙醇摄入过多及接触、食入有毒食物、放射性损伤等。急性肝损伤多表现为72小时内有明确病史，短期内出现肝功能指标异常增高、黄疸等临床表现，常伴有多种并发症的发生，而肝性脑病（也称肝昏迷HE）是急性肝损伤主要并发症之一。临床上以意识障碍为主的一系列神经精神症状，最终出现昏迷。肝性脑病是以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，虽然其发病机制尚未完全明确，但是脑内神经毒性或活性物质的累积是引起肝性脑病的重要原因之一，而脑内这种物质平衡紊乱往往与血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)的功能改变有关。

血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)是脑部环境稳态的主要调控因素，它由脑微血管内皮细胞紧密连接构成的机械屏障、脑内药物外排系统（ABC类转运体为主）和药物代谢酶屏障共同组成，它的主要功能是限制多种物质通过BBB 进入脑内并保持脑部内环境的相对稳定。而血脑屏障上存在着多种ABC（ATP-binding cassette）类转运体，此类转运体可以与ATP 结合，并利用ATP直接供能跨膜转运物质，参与各种类型的底物的外排式跨膜转运，其底物常有氨基酸、多肽、蛋白质、一些药物以及多种脂溶性物质。目前我们已知至少有8种ABC转运体参与药物的外排转运，即：P-GP（P-glycoprotein）, MRP1-6(multidrug resistance-associated protein1-6) 和BCRP（breast cancer resistance protein）。其中BCRP作为BBB上一种高度表达的ABC类转运体，在维持内环境稳态方面发挥着重要作用。

乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP/Bcrp）一种血脑屏障上高度表达的ABC类转运体，它的主要作用是将脑血管内皮细胞中的物质泵回血液中。它的作用底物非常广泛有，常为一些抗癌药如米托蒽醌、伊立替康、弗拉平度及内源性的叶酸、脱氢表雄酮硫酸酯等，这也是是一些药物难以进入脑内的原因之一。

由于急性肝损伤会出现血氨水平的显著增加，干扰脑内能量代谢从而导致ATP减少，脑细胞能量供应不足，进而影响到ABC类转运体的耗能物质转运。BCRP作为血脑屏障上高度表达的一类转运体，急性肝损伤对其功能和表达的影响尤为明显。

本课题就是基于以上文献报道研究急性肝损伤对血脑屏障上BCRP转运体功能及表达的影响。本次试验计划通过在体实验和离体实验评价BCRP转运体功能和表达。

1. 本课题拟定解决的主要问题

1）肝损伤时BBB上Bcrp转运体的功能和表达改变；

2）引起Bcrp功能与表达改变的主要因素和可能机制。

2.采用的研究手段