开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.HDACs激酶的简介及研究意义：
1846年，一名骨髓瘤患者的尿液中，Henry Bence-Jones发现了一种蛋白质物质，后确定此种蛋白可以作为该病的诊断指标，后来称为Bence-Jones蛋白[1]。这一发现被认为是研究肿瘤标志的开创期。在20世纪30年代到60年代期间，研究者们逐渐发现许多与肿瘤发生相关的激素类、酶类、蛋白类等物质，并逐渐了解认识它们的结构特点和理化特性，此阶段被认为是肿瘤研究的第二阶段。在第三阶段中，发现并确立了在临床上能被广泛应用的肿瘤标志，如在1964年，Tatarinov从肝癌患者中发现了甲胎蛋白(AFP)[2]，Gold等人从结肠癌患者组织中发现了癌胚抗原(CEA)等[3]。第四阶段从1975年起，Kohler和Milstein成功开创了淋巴细胞杂交瘤技术，可以利用此生物技术制备单克隆抗体[4]。此后确立了一系列肿瘤标志，为临床应用拓开广阔的前景。
目前癌症依然是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要杀手。随着人类生活的环境及饮食作息的改变，癌症已呈现出年轻化与老龄化的趋势，癌症的发病率及死亡率仍直线上升。目前已知的癌症已达百余种，身体的任何部位都存在着被侵袭的可能性。近30年，中国死因中癌症的构成比由上世纪70年代的10.13%上升至22.32%，死亡率由73.99/10万上升至135.88/10万[5]。
肿瘤的发生是极其复杂的过程，研究发现表观遗传学的调控在癌症的发生和发展中起着非常重要的作用，其中组蛋白修饰是其中主要方式之一。组蛋白修饰主要受组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases，HDACs)与组蛋白乙酰基转移酶(Histone Acetyl Transferases，HATs)调控。组蛋白乙乙酰化与去乙酰化的调控失衡与肿瘤的发生有着密切关系，因此以组蛋白去乙酰化酶为靶点的抗肿瘤药物成为目前寻找新突破的研究热点。
根据与酵母系结构同源性的不同，人类组蛋白去乙酰化酶共存在18种，被分成4类[6]: I 类 HDACs 包括(HDAC1，2，3，8)，其与酵母 Flpd(reduced potassium dependency 3)具有同源性[7]。II类HDACs 包括(HDAC4，5，6，7，9，10)，与酵母 HDA1 (histone deacetylasel)存在序列同源性，根据酶的催化域差别可分成2个亚类: 其中Ila类包括HDAC4、5、7和9，Ila类所有的HDAC均含有一段保守的催化域，lib类包括HDAC6和10，含有两段催化域，其中HDAC10由亮氨酸富集的C-末端序列与酵母HDA1蛋白相关的N-末端序列组成[8]，是由含有669个氨基酸组成的多肽。IV类HDACs主要为HDAC11，通过cDNA克隆技术，Gao等预测了 HDAC 11的氨基酸序列，揭示其由347个氨基酸组成[9]。HDAC11具有真核与原核生物的共同点，氨基酸催化序列为活性不变催化序列。因其与已知的HDACs家族成员仅有微小的同源性，从而被独划为一类。以上三类酶是依赖Zn2 的酶，主要存在于细胞质与细胞核中。而III类HDACs (SIRT1-7)依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，同酵母 SIR2蛋白同源[10]。SIRT1-7定位在细胞内不同的位置，其中SIRT1、SIRT2与SIRT7分别定位于常染色质、细胞质与细胞核仁中，其它几种主要定位于细胞线粒体中[11]。HDACs除作用于组蛋白外还调控一些非组蛋白，如抑癌蛋白p53[12]、热休克蛋白HSP70[13]、Smads蛋白家族[14]等。HDACs通过对多种关键蛋白的调节与催化来调控肿瘤的发展进程。
核小体是真核细胞中DNA最小的组成单位，每个核小体由四对组蛋白(H2A，H2B，H3和H4)组成的八聚体核心组蛋白和围绕在其上的146 bp DNA链组成[15]。核小体之间由长约50-60 bp的DNA链连接并与1个组蛋白HI相结合。DNA链所携带的含负电荷的磷酸基团与组蛋白碱性氨基酸所携带的正电荷基团相互作用，从而影响染色质结构及基因的表达。组蛋白转录后修饰主要通过氮端乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化以及ADP核糖基化等使染色质结构发生变化[16]。这些结构变化被称为组蛋白密码，通过改变染色质结构从而调控一些基因的表达。
组蛋白转录后修饰是基因表达的主要动力。由组蛋白去乙酰化酶(HDACs)与组蛋白乙酰基转移酶(HATs)共同催化控制染色质的乙酰化程度。进行乙酰化作用比较重要的位点是H3末端的Lys9和Lysl4残基与H4末端的Lys5、Lys8、Lysl2和Lysl6残基。当组蛋白N端Lys残基的s-氨基在HATs作用下乙酰化修饰后，便中和了所携带的正电荷，减弱与DNA的作用，使染色质处于松弛状态，激活抑癌基因的转录，因此核心组蛋白乙酰化强度高的区域为转录活动区。相反，当HDACs除掉乙酰基后，染色质呈致密卷曲的阻抑结构，抑制某些基因的转录，乙酰化强度低的区域成为转录不活跃区，综上组蛋白的乙酰化程度与转录活性密切相关。在正常生理条件下两种拮抗酶HATs与HDACs对组蛋白乙酰化的调控处于平衡状态。当调控失衡后，使细胞周期与增殖的调控分子表达失衡，正常细胞发生恶变。大量研究表明，癌细胞中的组蛋白去乙酰化酶( HDACs) 过量表达可以造成的乙酰化失衡，最终导致了肿瘤的发生，并且发现通过抑制HDACs可以很好地抑制肿瘤的生成。
我们参照2015年初新上市的抗淋巴瘤的HDAC1抑制剂─西达本胺的结构，对其表面识别区进行并环，设计了此类化合物的中间体─2-（3- 氧代吲哚啉-2-亚基）乙酸酯。2-（3- 氧代吲哚啉-2-亚基）乙酸酯是合成很多吲哚啉类药物的关键中间体，其中酯水解所得羧基，可进一步反应，并能获得很多衍生物。我们期望这类衍生物能对HDACs有良好的生物活性。由于2-（3- 氧代吲哚啉-2-亚基）乙酸酯的结构中含有顺反异构，因此，在不同反应条件下，可能得到不同的构型。我们的目标就是拿到这个关键中间体。最好是两个构型都得到。
2．设计化合物的结构式：
