开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题名称：
化合物LT1的药物代谢动力学研究
二、研究背景：
帕金森病（Parkinsonrsquo;s disease，PD），又名震颤麻痹，是第二大常见的中枢神经退行性疾病，PD平均发病年龄为60岁左右，我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。
PD的主要病理学特征是黑质致密带（substantianigra pars compacta, SNc）多巴胺能神经元缺失、残存的神经元胞质内路易小体（Lewy小体）的出现及纹状体内神经末梢的退行性变。
PD随着时间推移病情逐渐加重，约70%的患者以震颤为首发症状，多始于一侧上肢远端，静止时出现或明显，随意运动时减轻或停止，精神紧张时加剧，入睡后消失。早期患者会在均匀阻力中出现断续停顿，如转动齿轮，因此也称齿轮样强直（cogwheel rigidity）；随着病情的发展患者会表现出运动迟缓、始动困难、主动运动丧失的症状，尤其是重复运动时，根据受累部位的不同,运动迟缓可表现在多个方面,最为典型的症状是面部表情动作减少，瞬目减少，称为面具脸（masked face）。在疾病的早期，患者常常将运动迟缓误认为是无力，且常因一侧肢体的酸胀无力而误诊为脑血管疾病或颈椎病。因此，当患者缓慢出现一侧肢体的无力且伴有肌张力的增高症状时，应警惕帕金森病的可能。姿势反射消失往往在疾病的中晚期出现，患者不易维持身体的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。此外帕金森病还可能导致轻度到重度的神经性精神疾病，包括言语、认知、情绪、行为和思考混乱等。
PD的发病机制复杂，越来越多的研究认为可能是“多因一果”，其中年龄老化、遗传因素、环境毒物、感染、氧化应激及自由基形成等是重要的影响因素。
- 年龄老化是最常见原因之一。帕金森病多发生于老年人，和其他神经退行性疾病一样，在PD中，年龄是一个明确的危险因素。据报道，65 岁及以上人群中PD患病率为2%～3%，80岁以上患病率高达10%[1]。
- 遗传因素：多年来，很多学者将基因诊断技术应用于一些PD家系及散发病例的研究中，并且找到了一些有意义的基因标志。现已发现16个与家族性PD连锁的突变基因（PARK1~PARK16）[2]，并且已知至少5%的帕金森病是由一或数个特定基因突变造成。
- 研究表明锰中毒、一氧化碳中毒、酚噻嗪和丁酰苯类药物能引发PD症状。
- 感染甲型脑炎后常诱发PD，也有学者发现病毒感染可致PD症状，但未经证实。
- 环境因素：研究发现，PD危险因素包括农药和重金属暴露、农村生活、农业职业、头外伤、 黑色素瘤、乳制品消费、2型糖尿病等[3]。
目前临床使用的抗PD药物主要分为拟多巴胺类药与中枢胆碱受体阻断药，拟多巴胺类药分为：多巴胺前体药，如左旋多巴；左旋多巴增效药，如卡比多巴；多巴胺受体激动药，如罗匹尼罗、司来吉兰等，中枢抗胆碱药如苯海索。
泛素特异性蛋白酶(USPs)家族是物种去泛素化酶大类中，成员最多，结构最多样的一类，USP家族包含56个成员，它们所共有的催化三联残基（半胱氨酸、组氨酸、天冬氨酸）能将泛素从底物蛋白上移除。去泛素化酶8（Ubiquitin-Specific Protease 8 ,USP8）是一种半胱氨酸蛋白酶，可与内吞体分选转运复合体（Endosomal sorting complex required for transport - ESCRT）中的多种亚基相互作用。选择一项。USP8在增殖细胞中上调并促进细胞进入细胞周期的S期。研究表明，USP8可调节细胞内吞作用，并且在蛋白的溶酶体运输与降解中起着重要作用[4]。近期有研究发现，USP8在PD病人中的表达显著下降，并且在PD体外模型中具有神经保护效果。而USP8的功能研究表明，敲减USP8下调溶酶体的生物合成会导致自噬途径阻滞，研究结果表明USP8缺陷导致的自噬-溶酶体通路障碍参与了PD的发病[5]。
