一、课题背景
原发性肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。在肝癌的病理学类型中，肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)占75%~85%，是肝癌的主要组织学亚型[1]。抑郁症，是目前很常见、且容易被忽视的伴随性疾病，与癌症患者的晚期临床阶段和不良预后密切相关。
慢性应激（chronic stress）是指激活经典的下丘脑-垂体-肾上腺轴神经内分泌系统和交感神经系统而引发的机体持续非特异性适应性反应。慢性应激被证实可以削弱心理或生理健康，促使疾病的恶化，特别对恶性肿瘤的演进和肿瘤微环境的重塑具有严重不良影响。慢性应激会通过激活交感神经系统来释放神经递质，如儿茶酚胺，它由肾上腺素（Epinephrine）、去甲肾上腺素（Norepinephrine）和多巴胺(Dopamine)组成。在肿瘤微环境中，慢性应激会促进下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌皮质醇进而影响肿瘤的增殖、迁移和转移。同时人们发现儿茶酚胺作为神经递质，可以影响肿瘤的表型转化、细胞凋亡和耐药性。肝脏作为交感神经调控的主要器官受神经递质肾上腺素影响巨大。临床研究显示肝癌患者的预后和慢性应激的程度呈负相关，应激水平较高的患者总体生存时间和无进展生存期偏短。
肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs）是肿瘤细胞群体中具有干细胞特性的一类肿瘤细胞。这类肿瘤细胞具有自我更新和无限分化增值的能力[2][3]，与肿瘤的术后不良、复发以及耐药性息息相关。有研究表明，慢性应激可以促进肿瘤细胞的干细胞特征从而促进肿瘤发生[4]。因此，肿瘤的干细胞特征也被当作肿瘤发展的标志。
泛素化是一个重要的翻译后修饰过程，它通过将泛素（Ubiquitin, Ub）附着在目标蛋白上来调节蛋白质的稳定性和功能。而去泛素化酶（De-ubiquitin, DUBs）从目标蛋白上裂解Ub来逆转泛素化过程。USP10是DUBs中一种由798个氨基酸（aa）编码的蛋白质，几乎在每个细胞的细胞核和细胞质中都有表达，它介导由Ub的羧基端甘氨酸残基形成的酯、硫酯、酰胺或肽键的硫醇依赖性水解。USP10在细胞代谢、信号传导和肿瘤发生中发挥重要的作用。有研究显示，USP10可以通过稳定Hippo通路中的关键元件YAP来促进肿瘤干性，促进肝细胞癌的发展[5]。
有研究表明儿茶酚胺能通过激活beta;2-肾上腺素受体（beta;2-AR）信号通路来调控Sirt1的表达[6][7]。同时，有研究者发现beta;2-AR信号通过激活PCBP2依赖性c-Myc表达进而促进胰腺导管腺癌（PDAC）的发展[8]。而c-Myc作为重要的原癌基因促进肿瘤干细胞的形成，同时c-Myc也是激活USP10表达的转录因子[9]。
在本研究中，我们对慢性应激上调肿瘤干性，进而促进肝细胞癌发生发展的作用机制进行探索。
题目性质：基础研究
题目来源：自然科学基金与部、省、市级以上科研课题
二、课题内容
