课题背景：
急性髓系白血病(AML)是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是外周血、骨髓和其他组织中的未成熟髓系前体细胞克隆性增殖,其治疗并不理想，过去使用常规的(7 3)疗法的完全缓解率(CR)很少超过70%，5年生存率为27%。近年来，相关研究发现，细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)在AML的发展中存在着重要作用，这使得CDK9抑制剂的研究成为热点领域1。
1 CDK9生物学功能
CDK9存在两种亚型：较多的42kDa蛋白亚型(CDK942)和较少的55kDa蛋白亚型(CDK955)2。两种亚型均为构成正转录延长因子b(P-TEFb)的重要成分，该复合物通过磷酸化RNA聚合酶II(RNA Pol II)最大亚基的羧基末端结构域(CTD)促进生产性转录。因此，抑制CDK9激酶活性会阻止生产性转录，并使mRNA的水平整体减少，包括调节癌细胞增殖和存活的基因，如原癌基因MYC和抗凋亡蛋白Mcl-1。然而两种亚型在细胞定位，表达模式和组织分布等方面存在差异3。在诱导人原代单核细胞分化为巨噬细胞后优先表达CDK955，而用脂多糖刺激人巨噬细胞或感染人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)则增加CDK942的表达。
CDKs可以与很多调控亚单位如Cyclin蛋白等结合形成复合物，从而控制细胞的生理过程。部分CDK控制细胞周期的进展(如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4及CDK6)；其他CDK(如CDK7、CDK8、CDK9)负责调控基因的转录。CDK7既具有调解转录的作用，又有CDKs活化激酶的作用；而CDK9不会对CDKs产生影响。因此，CDK9的特异性作用使其成为CDKs中最有潜力的靶点之一4。CDK9对非核糖体的转录特别是由超级增强子调控的基因表达有重要的调节作用5，这些基因包括MYC(一种参与细胞生长和细胞周期进程的下游基因)和Mcl-1(一种凋亡调节因子)。
2 代表性CDK9抑制剂
2.1 Alvocidib
Alvocidib(Flavopiridol)是第一个进入临床试验的CDK抑制剂，也是迄今为止研究最多的CDK抑制剂。过去我们曾认为Alvocidib通过靶向作用于CDK4/6抑制细胞周期，但现在实验证明，Alvocidib主要的作用机制为对CDK9/P-TEFb信号通路的调控6。通过对多种血液系统恶性肿瘤的体外研究和对人急性髓系白血病骨髓母细胞的研究实验表明，Alvocidib可降低MCL-1、BCL-2和cyclin D1的水平，并抑制RNA Pol II的磷酸化7。Alvocidib也可导致编码RNA Pol II和癌基因转录因子高迁移率组AT-hook1、信号转导和转录激活因子3和E2F转录因子1的基因下调，这些基因确定与AML和其他血液恶性肿瘤有关8。
在R/R急性髓性白血病和新诊断的低风险急性髓性白血病的多个临床研究中，以定时序贯疗法(TST)为治疗方式评估了Alvocidib联合阿糖胞苷和米托蒽醌(FLAM)的疗效9。总的来说，与7 3治疗相比，FLAM的毒性没有增加。在本研究中，两个治疗组的治疗相关死亡率相似，但FLAM的早期死亡大多发生在ge;60岁的患者。在急性髓系白血病研究中，患者首次给药Alvocidib后出现肿瘤溶解综合征(TLS)(总发病率为28%，4级为2%)，这需要适当的预防和监测。
2.2 12u
