细胞因子产品的复性工艺优化及工业放大研究文献综述

1. 选题依据及意义。

细胞因子是一类具有免疫调节和效应功能并且能在细胞间传递信息的蛋白质或小分子多肽，常用于临床的细胞因子有ILs、INK、TNF、CSF等。随着现在生物科学的发展，细胞因子产品在生物医药和临床应用中变得越来越广泛，并且作用也变得相当重要具有不可替代性。细胞因子产品具有量少且作用效果明显的特点，并且具有在生物体内相对毒副作用小和代谢清除速率快的特点。细胞因子具有非常广阔的应用前景, 在现在比较热门的DC细胞疗法和再生医学等方面都发挥着重要的作用。然而在细胞因子的产业化生产中，复性工艺是影响产品质量和产品成本的重要环节。在本课题中，遵循QbD的药物研发理念，借助风险评估、DoE等工具，研究复性优化工艺，建立产品质量属性、工艺属性与工艺参数的联系，并指导放大工业化生产，对企业生产细胞因子产品具有重要的实际应用价值。

1. 研究目标与主要内容。
2. 研究目标

大肠埃希菌遗传特性清晰，是最常用的生物药表达系统之一。本产品选择大肠埃希菌以包涵体形式表达，具有产量高，避免宿主细胞内酶切的优点，但是需要复杂的复性工艺处理才能获得有活性的天然结构。在实验研究中，我们先进行风险分析以识别需要实验检查的过程参数。根据前面研究的结果，运用全因子实验设计确定对产品产率和产品质量的重要的影响参数，并对他们之间的相互作用进行研究。通过建立数学模型选择最佳的复性条件，为工业化放大生产细胞因子药物提供实验依据。

1. 主要内容（提纲）

1 对产品质量属性的风险评估，确定关键产品质量属性；

2 借助DoE工具进行工艺参数的筛选，从众多操作参数中筛选出关键工艺参数；

3 通过响应面试验确定质量属性与关键工艺参数函数关系，确定关键工艺参数最优范围；

4对工艺进行放大验证，确定控制策略。

1. 研究的方法与手段
2. 研究方法

a、文献研究法：收集整理相关研究资料，为实验研究做准备。

b、实验法：通过QbD理念，运用DoE进行试验设计，确定、优化影响产品产率和质量的重要参数。

c、数学模型法：通过DoE分析结果，构建适合的模型。