血栓性疾病发病率逐年增加，是导致居民死亡的主要疾病之一。目前临床使用的抗血栓药物具有出血风险，而大量研究表明抑制XI因子可减少血栓发病率且出血风险小，故研究以XIa因子为靶点的新型抗栓药物FXIa抑制剂。计划利用计算机辅助药物设计的方法设计小分子化合物，利用有机合成的方法得到化合物，后利用药理的酶抑制试验验证化合物设计思路。
FXIa抗凝血剂的研究进展
摘要：血栓会导致包括中风和肺栓塞等多种疾病，所以开发安全有效的抗凝血药物十分必要。目前临床中使用的抗血栓药物虽疗效良好，但均存在出血等不良反应。大量研究表明凝血因子XI缺乏的人群血栓发病率低且对正常出血没有影响，因此凝血因子XI可作为新的有潜力的抗血栓药物靶点，FXIa抑制剂可作为新型抗血栓药物。本文针对目前现有的FXIa抑制剂作为潜在的抗血栓药物进行总结。
关键词：血栓；凝血因子XIa；抗血栓药物；小分子抑制剂
Advances in the study of FXIa anticoagulants
Abstract: Thrombosis can cause a variety of diseases, including stroke and pulmonary embolism, so it is necessary to develop safe and effective anticoagulant drugs. Although the antithrombotic drugs currently used in clinical practice have good effects, they all have adverse reactions such as bleeding. Numerous studies have shown that the incidence of blood clots in people with limited blood clotting factor XI has no effect on normal bleeding, so coagulation factor XI can be used as a new antithrombotic target, and FXIa inhibitors can be used as new antithrombotic drugs. This paper summarizes the existing FXIa inhibitors as potential antithic drugs.
Keywords: Thrombosis; coagulation factor XIa; antithrombotic drugs; small molecule inhibitors
近年来心血管疾病的发病率逐年增高，全世界每年约有2600万人死于各类血栓性疾病。我国心肌梗死和脑卒中的年发病率分别为109/10万及120/10万，仅缺血性脑血管病患者就有700多万人，血栓性疾病成为威胁人类健康和生命的重要疾病[1]。据2018年中国心血管疾病报告显示，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，其中主要包括脑血管病、冠心病、心律失常、心率衰竭和肺血管病等，而血栓则是诱发心血管疾病最直接的因素。
临床上将血栓形成和血栓栓塞引起的疾病称为血栓性疾病。一定条件下，血液中的有效成分在血管内形成栓子，导致血管部分或完全堵塞，该部位血液供应障碍的病理过程为血栓形成。当血栓从形成的部位脱落后随着血液流动，血栓子就会导致其他部位血管堵塞、器官缺血、缺氧甚至坏死及淤血。例如动脉循环中的血栓可能引起心脏病发作或是缺血性中风；静脉循环中的血块则可能引起局部疼痛及肿胀，同时静脉血栓可以挣脱并进入肺部，导致肺栓塞甚至突然死亡；心室上腔因心律不齐导致无法有效地将血液泵到心室会引起心房颤动，而低效的血流则可能会导致血块的形成，如果血块脱落，可能会移动到大脑并引起中风。
目前在临床上用来治疗血栓的药物主要有抗血小板药物、抗凝血药物和溶解血栓药物这三类[2]。血小板通常处于静息状态，但当血小板激活因子出现在血液中时，血小板则会被释放、聚集和粘附，逐渐形成血栓[3]。抗血小板药物可以抑制血小板聚集，防止血栓形成，其中主要有磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑[4]；血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗。(GP)Ⅱb/Ⅲa为血小板膜上的纤维蛋白原受体，其受体拮抗剂可作为一类新型抗血栓药。该拮抗剂在治疗心肌梗死时可增加血栓的溶解速度，减轻血栓栓塞脑缺血造成的组织损伤,并可增加再灌注的次数，将血栓患者的死亡和心肌梗死的危险性分别下降34%和41%[5]；血栓素A2抑制剂有阿司匹林；二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂氯吡格雷，ADP主要作用于血小板的集结过程，ADP受体拮抗剂可以阻碍ADP与其受体的结合，进而阻碍血小板的富集。
抗凝血药物包括维生素K抑制剂华法林、肝素及低分子量肝素、凝血因子Xa抑制剂。此类抑制剂存在安全窗窄、量效关系不稳定和无法检测抗凝活性等问题。近年来新型口服抗凝血剂成为研发的热点，其中包括凝血酶抑制剂希美加群和达比加群酯；FXa因子抑制剂阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等。其中利伐沙班是第一个口服直接FXa抑制剂，其抗凝作用强大，并且出血发生率低。利伐沙班的抗凝机制是直接、可逆性的结合FXa活性部位，且对于游离型和结合型FXa都有抑制作用，而且它克服了传统抗凝血剂存在的安全性差等问题，在防治静脉系统血栓方面发挥着重要作用，是静脉血栓栓塞症（VTE）防治的一线用药[6]。
