开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
随着社会的快速发展，人类生活水平不断提高，致癌因素亦越来越多，恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年增加。乳腺癌是全世界女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，据估计，2018年全球约有1810万新发癌症病例，其中乳腺癌新增病例有110万，占比11.6%。在960万新发癌症死亡病例中，其中乳腺癌63万，占6.6%。乳腺癌占860万女性癌症新发病例的24.2%，420万女性癌症死亡病例的15.0%，发病率和死亡率高居第1位[1]。目前乳腺癌传统的治疗方法主要有手术切除、化学治疗、免疫治疗、放射治疗[2-3]。其中，全身的化疗仍是临床治疗乳腺癌患者最常用的治疗方案，但是该方案仍存在一定的局限性。化学治疗，是化疗药物通过干扰或者阻断肿瘤细胞的分裂和增殖，从而发挥治疗效果。但是，化疗对肿瘤细胞杀伤的过程中，由于其不具有特异性，往往也会对机体正常快速增殖的细胞如消化道细胞、骨髓造血细胞、免疫细胞造成毒性，从而引起一系列的毒副作用。因此，研发出新的治疗技术或联合传统治疗技术来提高癌症治疗的效果迫在眉睫。
阿霉素(Doxorubicin, DOX)，是一种蒽环类抗肿瘤药物，因其对肿瘤细胞的各个细胞周期具有一定的杀伤作用、抗肿瘤谱广，被医学界认为是最有效的化疗药物之一。因为阿霉素强效的抗癌作用，其被作为临床上乳腺癌化疗的一线治疗药物。阿霉素的作用机制主要通过插入DNA链的碱基对，干扰和阻断肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制细胞的分裂和增殖[4-5]。阿霉素在发挥抗肿瘤作用的同时，因不具有特异性杀伤肿瘤细胞，往往会对快速增殖的细胞包括消化道细胞、骨髓造血细胞、心肌细胞造成杀伤，从而导致一系列的严重的不良反应，如恶心呕吐、骨髓抑制、心脏毒性，这些不良反应大大限制了其临床应用。
光热治疗（Photothermal therapy, PTT）是一种利用激光照射近红外光吸收剂所产生的热量使癌细胞消融的方法，并显示出与化学疗法或其他治疗方式协同治疗的作用[6]。作为传统治疗很有希望的补充疗法，光热疗法具有高选择性、高效性和微创性等许多优势。它的治疗效果仅在肿瘤部位发生，同时伴随着光热剂的积累和局部近红外激光照射，有效地避免了对正常细胞造成损害的风险。因此，不同于通过高温（超过50 ℃）导致细胞坏死的普通的光热疗法，温和的光热加热（43~45 ℃）不会直接导致细胞死亡，而是增强细胞对化疗药物的吸收或触发胞内药物从纳米载体的释放[8-9]。
光热材料的选择是光热疗法成功的重要因素。合适的光热材料需要在近红外波长范围内具有较强吸收，并具有较高的光热转换效率，且粒径大小应在合适的范围内，通常粒径在30至200 nm之间可促进长循环并增强其在肿瘤部位的积累[10]。此外，开发由生物体中天然存在的物质组成的光热剂对于体内应用将是非常有益的 [11]。聚多巴胺（Polydopamine, PDA）是天然黑色素中的主要成分，因PDA和天然黑色素两者在光学、电学、磁性以及生物相容性等性质相近，因此被越来越多地研究和应用。与其他用于肿瘤治疗的材料相比，PDA具有很多优势。PDA的制备条件简单温和，合成时不需要有机溶剂，在碱性条件下，多巴胺通过自氧化聚合反应即可生产出粒径均匀的PDA纳米颗粒[12]。此外，由于PDA优异的粘附性，还可以在碱性条件下通过多巴胺聚合在有机或无机纳米颗粒的表面上形成PDA涂层。PDA纳米颗粒的大小和PDA涂层的厚度可以通过控制反应时间，温度和反应物浓度来精确调节。研究发现聚多巴胺结构中存在许多的芳香环，因此能够与许多化疗药物通过pi;-pi;共轭或者氢键结合来负载药物，同时聚多巴胺结构中有儿茶酚和邻苯二醌基团，可与PEG、RGD等功能分子发生迈克尔加成反应或者席夫碱反应，对聚多巴胺进一步修饰，使其能延长在血液的循环时间和具有生物靶向性[13-14]。除此之外，聚多巴胺具有很宽的吸收范围，在紫外到近红外均有吸收，研究表明其光热转换效率可达40%，并且其生物相容性很好，因此聚多巴胺被越来越多地应用到光热治疗的研究中，综上所述，聚多巴胺是一种优良的非常有前景的药物载体。
目前，仿生型药物递送载体因其具有良好的生物相容性和生物降解性，是一种有发展潜力的药物载体。载脂蛋白（Apolipoprotein, apoA-I）是高密度脂蛋白（High density lipoprotein, HDL）的重要组成蛋白，常常作为人工合成类载体仿生修饰基材：通过apoA-I结构中富含的-COOH、-NH2和多羟基基团共价修饰，赋予合成载体明显的“仿生”特征，被机体防御系统“默认”为内源物质，并复刻HDL天然靶向性，其能靶向到肿瘤细胞上过表达的清道夫B族I型受体（scavenger receptor class B type I, SR-BI），介导仿生纳米药物高效肿瘤靶向[15]。
本课题针对乳腺癌的治疗，构建出具有肿瘤靶向性的光热-化疗协同治疗纳米药物apoA-I-PDA/DOX，对纳米粒的靶向能力、安全性及光热-化疗协同治疗作用进行研究，证明该纳米药物能够在体内安全高效地发挥治疗乳腺癌的目的。本课题主要研究内容如下：
1）apoA-I-PDA/DOX纳米药物的构建和表征
首先利用聚多巴胺和阿霉素之间发生pi;-pi;共轭作用，自组装形成载药纳米粒PDA/DOX，其次利用PDA与apoA-I发生迈克尔加成反应，构建出本课题的纳米药物apoA-I-PDA/DOX。对该纳米药物进行形态学观察、粒径、zeta电位、包封率和载药量、稳定性以及药物的释放等体外表征。
2）apoA-I-PDA/DOX纳米药物在细胞的生物学评价
