开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题解决的问题
根据GMP对清洁验证的要求，每次更换品种要认真按清洁规程对设备、容器进行清洁和消毒。生产设备清洁是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物和环境污染物等。
30B万能粉碎机主要用于物料的粉碎，通过使用各种清洁方法，选择适当清洁剂，制定清洁操作规程，取样验证分析，计算清洁限度，以保证产品质量，防止污染和交叉污染。
- 采用的研究手段
研究流程：标记物的选择与限度的制定、清洁规程的制定和优化、清洁周期的确定与再验证以
- 文献综述
在制药工艺中，一般情况下药品会在设备上形成残留，其生产设备必须在合适的清洁规程下，去除设备表面的残留物，使之总量低至不影响下批药品的规定疗效、质量和安全性，即达到可接受的残留限度，防止污染和交叉污染。通过清洁验证可以评价一个清洁程序和方法的可行性和有效性，其目的是确认使用现行书面的清洁方法能否达到设备的清洁标准，且在EMA、NMPA、PIC/S、ISPE、ICH、FDA以及我国的GMP中都对药品的生产清洁验证提出了明确的要求。本文从标记物的选择与限度的制定、清洁规程的制定和优化、清洁周期的确定与再验证以及多品种共线生产等方面对清洁验证进行简单的探讨。
- 标记物的选择与限度的制定
1.1清洁标志物的选择
清洁标志物可能是活性药物、辅料或者清洁剂，清洁标志物的选择对于清洁验证来说有着首要意义。中药的成分复杂多样，首先需要对生产以及拟生产的药物的每个成分都进行评估，对其毒性，活性，溶解性和稳定性等理化性质进行对比分析，尤其对其毒性，活性应特别关注。以此进行排序，选择最难清洗的，危害最大的物质作为清洁标记物，以此来检测清洁标记物的残留来验证设备的清洁与否。对于中药制剂，特别是一些各组分含量不确定的制剂，最难清洁的产品可定义为溶解度最小或颜色最深的产品，如果生产的中药制剂中既有最具活性，又有最难清洁的，则取其中允许残留浓度值最低的产品为代表产品[1]。
1.2最低限度的制定
1.2.1化学残留限度
根据“最差条件”原则，残留物指标一般有三个：一、目测限度：清洁后干燥设备表面无可见不溶物存在。二、10ppm限度：残留物限度低于10ppm。三、最低日残留量限度：活性成分残留低于日治疗剂量的0.001，陈雯秋等举例说明了如何根据药品的毒性和生产方式来选取合适的安全系数的方法[2]。现在企业大部分选择这3种方法之一作为最低残留限度，一般将这三者相比较，选择其限度最低的方法较为安全。
