开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 简介
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是全球范围内威胁人类健康的头号杀手。国家发布的《中国心血管病报告2019》指出，我国CVD的患病率及死亡率仍然处于不断上升阶段，跟据推算，我国CVD患者人数达2.9亿，高于其他所有疾病[1]。CVD因为发病率较高，常发生于老年人群体当中，一旦发病，恶化速度极快，并且无特效的治疗对策。心脏病发作通常属于急症，主要是由于血管堵塞导致血液不能流入心脏或大脑。其中，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）引致的冠状动脉梗阻或狭窄是引发各类心脏病的最主要诱因，涉及脂质，炎性物质和细胞物质在动脉壁内的逐步积累[2]。并且血管壁的主要细胞类型血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC），在斑块形成过程中发挥着重要作用，不仅通过它们合成胶原，为纤维帽的形成提供了一定程度的稳定性。而且VSMC可以经历形态学上的变化，变成更具炎症性的表型，这可能会导致血管堵塞和严重的疾病[3]。
随着AS和VSMC不断被深入研究，斑块对CVD的影响已被广泛研究[4]，现代医药学因发现了多种可以改善心血管状况的药物而引人注目。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂，也称为他汀类药物是目前市面上常见的用于治疗和缓解心血管疾病的化学药物，主要对HMG-CoA酶进行还原，使胆固醇合成减少，通过调节肝低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体的表达降低其在血液中的水平[5]。但是，由于剂量依赖性的不良反应，例如肌病和肝毒性，不可能增加患者口服他汀类药物的标准剂量[6]。口服他汀类药物会发生肝代谢，也会导致生物利用度低[7]。与此同时，临床治疗方面取得了极大突破，尽管目前基于机械清除血管阻塞的治疗取得了很大的临床成功，但治疗后血管狭窄（再狭窄和支架内再狭窄）、晚期凝血等并发症也屡见不鲜。所以，研究人员将越来越多的精力投向了构建更高效、更安全的载药系统当中。
纳米技术的突破已经对许多不同的行业产生了重要影响，在药物输送中的应用是近年来药物输送领域的一个新热点，纳米粒子作为新型的药物载体在结构和功能上具有多样性，在治疗肿瘤和CVD方面拥有巨大的前景[8]。经过多年来的研究，研究人员发现纳米粒子由于具有高比表面积、易修饰、无免疫原性、靶向性强等优点，并且脂质体、聚合物、胶束和凝胶纳米材料等正越来越多地用于生物技术和医疗目的，用于高效、智能和相对便宜的治疗或诊断替代方案[9]。1986年，Hiroshi Maeda提出纳米载药系统中最重要策略，增强高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention，EPR），随后被研究人员认可并以此为出发点的纳米载药系统层出不穷。由于某些组织的特殊结构和环境，如肿瘤，纳米粒子的大小对药物的输送呈现负相关，粒径较大的纳米粒子具有更大的保留能力，粒径较小的纳米粒子具有更好的渗透能力[10]，所以滞留和渗透问题仍然在很大程度上影响了纳米颗粒在体内的输送效率[8]。纳米脂质体是治疗心血管疾病最常用的药物载体，脂质体的结构类似于细胞膜，构成双分子层的类脂亲水性的头部形成膜的内表面，而亲脂性的尾部则处于膜的中间。正是脂质体的这种类膜结构，便于将药物分子包入脂质体内部、插入类脂双分子层或吸附连接在脂质体的表面[11]。但是纳米脂质体存在的大量问题，如不稳定，易分解，易渗透等，与脂质体的粒径等相关，极大限制了作为载体的应用。要解决纳米药物的高渗透、长循环、全身毒性、靶向递送和定点发挥作用等难点，研究人员需开发一种新型递药系统，而智能响应型纳米载药系统因拥有良好的可塑性、良好的安全性[12]、可实现药物定时、定点、可控释放等[13]而受到更多的关注。
根据心血管细胞的物理化学性质、新生血管、弹性、表面电荷、pH和一些酶浓度与活性不同等特性，以及心血管细胞内和细胞外环境的各种不同，促使研究人员设计和制造用于治疗CVD的响应型药物控制释放的“智能”纳米粒。智能响应型纳米粒通过体内或体外特定的内源性（如pH、氧化还原电位、生物酶、核酸和生物分子）和/或外源性（如紫外光、磁场、超声波和热能）的刺激[14]，载体或配体的成分、结构或构型发生响应型变化，实现装载药物在不同部位的控制释放，从而全面减轻副作用并提高疗效。精心设计的智能响应型纳米粒甚至可能会对不同刺激的多种组合做出反应，从而进一步提高其对靶向和受控药物递送的特异性。智能响应型纳米粒被认为是很有前途的药物靶向递送载体，特别是多功能纳米粒子与靶向治疗和诊断能力相结合，有利于CVD的实时治疗，为临床医生提供了一种潜在的治疗工具，可以同时监测靶部位的药物释放并评估其治疗功能，帮助医生以更有效的方式为个别患者量身定做药物剂量[15]。
到目前为止，基于智能响应型载药系统的释放药物的方式不同，其药物制剂可以分成四大类：内源性刺激智能响应型载药系统、外源性刺激智能响应型载药系统、多重刺激响应型载药系统及多功能心血管疾病诊断试剂[16]。然而，大多数智能响应型载药系统的研究都集中在治疗肿瘤疾病上，并且CVD领域也缺乏全面的综述文章，为促进在CVD和智能响应型载药系统之间的应用中提供参考。因此，本课题的重点介绍了近年来内源性、外源性和多重刺激响应型纳米药物载体的最新进展，同时对智能响应型载药系统的未来发展方向进行了展望。
- 工作进度安排
2020.05.19—2020.05.22查找文献确定课题，撰写任务书；
2020.05.23—2020.06.01 进行综述调研；
2020.06.02—2020.06.04 进行综述撰写；
2020.06.05—2020.06.15 完善综述，准备答辩
