- 课题研究背景
KRAS是一种与人类肺癌息息相关的鼠类肉瘤病毒癌基因，它所编码的KRAS蛋白在失活和激活状态之间的转变与非小细胞肺癌的发生有关，因此开发稳定性好、成药性高的高效靶向KRAS抑制剂对于抗非小细胞肺癌具有重要意义。
本实验将通过从文献已报道的新型靶向KRAS抑制剂中筛选，选取具有广阔研究前景的SAH-SOS1A多肽链作为模板链，在保留模板链重要作用位点alpha;-螺旋的基础上，设计并通过多肽固相合成技术合成新肽链，同时运用全烃键稳定策略形成订书肽，期望增强肽链的稳定性与生物活性。
- 课题研究意义
2019年1月，中国国家癌症中心发布的最新一期数据显示，恶性肿瘤（癌症）已经成为严重危害中国人群健康的主要公共卫生问题之一，其中肺癌发病率（57.26/10万）高居男性癌症发病率之首，女性中发病率仅次于乳腺癌，肺癌的死亡率（45.87/10万）也是男女性癌症死亡率中最高的。2020年3月12日，由美国疾病控制和预防中心（CDC）发布的关于癌症状况的年度报告中显示，2017年，全美癌症死亡人数中有24％是由于罹患肺癌，排在所有癌症死亡人数第一位。这些数据共同表明，肺癌已经成为了人类生命健康的重要威胁，并且由于早期症状不典型，大多数肺癌患者确诊时就已经是癌症的中晚期，5年内的生存率极低，在化疗这种抑制肿瘤生长的重要临床手段不能发挥很好效果且毒副作用剧烈的时候，积极寻求新型有效的治疗靶点和靶向药物显得极其重要。
肺癌大致分为两大类，一类是小细胞肺癌，另一类是非小细胞肺癌。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占整个肺癌的80%左右，是肺癌中最常见的类型。一些NSCLC存在某个特定突变基因，它们被认为是导致癌症的主要启动基因。肺癌中两个最常见的突变基因分别编码表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 和KRAS。以EGFR为靶点的抗癌研究进展相对较好，靶向药物治疗取得了不错的治疗效果，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）吉非替尼和厄洛替尼等。但EGFR-TKIs的长期使用会产生耐药性，治疗效果下降，并且有研究表明，存在KRAS突变的肿瘤患者对EGFR-TKIs辅助性化疗效果降低，为此美国国立综合癌症网络（NCCN）《非小细胞肺癌临床实践指南2011》和《结直肠癌临床实践指南2011》中明确指出，当患者检测到了KRAS突变基因，不建议患者使用EGFR靶向分子药物。同时糟糕的是，针对KRAS突变在肿瘤方面的临床价值的研究相对并不广泛。因此，积极研究KRAS突变诱导的肺癌的发病机制和调控因素，寻找可以发挥控制作用的靶点，开发相应干预及治疗的药物，对于保障非小细胞肺癌患者的生命健康具有重要的意义。
- 研究思路与工作方法
- 多肽的固相合成；
- 订书肽的构建；
- 非天然氨基酸的连接；
- CS336多肽固相合成仪的使用
- 初步合成思路
五、文献要点
1.非天然氨基酸的连接是关键难点。
2.如何形成订书肽，提高肽的稳定性和生物活性是又一个难点。
六、工作进度安排
（1）明确任务内容，搜集资料：2月24日 ̴ 3 月8日；
（2）整理资料，撰写开题报告：3月9日 ̴ 3月20日；
