一、实验背景
经皮给药系统(Transdermal Drug Delivery Systems，简称TDDS)是一种使药物经由皮肤吸收进入局部组织或体循环，从而实现治疗或预防疾病的制剂[1]。该系统为一些慢性或局部疾病的治疗及预防提供了一种简单、方便且有效的给药方式[2]。经皮给药系统具有以下优势：1）避免口服给药引起的肝首过效应及胃肠道失活；2）与静脉注射相比，明显提高患者的用药依从性；3）延长有效作用时间，减少用药次数；4）有利于药物在局部组织富集，减少全身副作用；5）患者可以自主用药，也可随时停止用药；6）剂量可调节，以减少个体差异。
然而，皮肤本身的屏障功能却使经皮给药系统面临着巨大的挑战[3]。在上个世纪初，人们曾认为绝大多数药物都难以逾越皮肤这一巨大屏障，进而难以实现经皮给药。目前，越来越多的药物被成功地设计为经皮给药系统，这一切均得益于经皮促透手段的迅猛发展[4]。很多物理技术如离子导入、超声波、电渗透、微孔、微针、光疗法等，已经应用到促进药物经皮渗透的领域，但是由于这些方法常需要借助特殊的仪器手段，对操作专业性要求高，患者适应性较差。在众多促透手段中，化学促透剂一直以来都是国内外经皮给药制剂研发的首选[5]。这是因为化学促透剂具有使用方法简单、处方兼容性强等其他促透手段所不能替代的优势[1,3]。化学促透剂的主要作用部位是皮肤的最外层角质层[6]，化学促透剂能够减弱角质层的屏障功能，从而促进药物的经皮透过[7]。
本研究以布洛芬（Ibuprofen，IBU）为模型药物，建立经皮给药系统。研究脂肪酸及其酯类化学促透剂对布洛芬经皮给药制剂的影响，探索不同化学促透剂对布洛芬促透能力之间的差异，研究这类促透剂进出角质层的动态行为规律及机以及动态行为对其促透作用效果的影响。布洛芬属于非甾体抗炎药，分子量为206.28，熔点76℃，肝脏代谢，半衰期在1.8-2h，微溶于水。该药具有抗炎、镇痛、解热、抗风湿的作用，临床上适用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎的治疗[8]。然而，布洛芬口服给药易引起胃肠道不适，血管收缩，局部缺血等不良反应，从而限制了布洛芬口服制剂的临床使用。而经皮给药制剂有望有效的克服口服给药引起的副反应，降低毒性的同时提高药物的局部浓度，有利于直接靶向治疗作用[9]。本项目拟研究的脂肪酸及其酯类化学促透剂包括月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯及油酸乙酯。Mitragotri 等人研究了化学促透剂作用机制与皮肤刺激性之间的关系[10]，他们发现，作用机制为扰乱角质层脂质有序排列的化学促透剂如脂肪酸类、萜烯类促透剂，对皮肤刺激性较弱。相比之下，作用机制为使角质层蛋白质变性的化学促透剂如二甲基亚砜，则对皮肤产生较明显的刺激性。而理想的化学促透剂不仅需要促透作用效果好，而且须对皮肤无明显刺激[3]。本项目所研究的六种脂肪酸及其酯类化学促透剂具有一定的促透效果以及无明显皮肤刺激的优点，具有较好的应用前景。研究脂肪酸及其酯类化学促透剂对药物的促透规律及动态行为机制，将很可能用于提升脂肪酸及其酯类化学促透剂的作用效果，从而有利于其促透潜能的充分发挥。
二、实验目的和意义
筛选处方，制备布洛芬压敏胶型透皮贴剂，建立布洛芬经皮给药系统；研究六种不同的脂肪酸及其酯类化学促透剂对布洛芬压敏胶型贴剂皮肤促透能力的影响，进而研究脂肪酸及其酯类化学促透剂进出角质层的动态行为规律以及机制。
三、实验内容
1. 经皮给药系统（贴剂）的制备
本项目拟研究的化学促透剂为不同烃基链长度或者不同酯化程度的脂肪酸类促透剂，目的是找到脂肪酸类促透剂有效的药物。这些化学促透剂发挥促透作用的部位均为角质层脂质。模型药物为非甾体抗炎药布洛芬，模型聚合物为性能良好的DURO-TAK 87-2287型压敏胶，其主要合成单体为醋酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸羟乙酯。
