本课题是在充分文献调研的基础上，研究多靶点酪氨酸激酶抑制剂（RTKIs）舒尼替尼在大鼠体内的心脏毒性。通过大鼠灌胃给予舒尼替尼后，考察血浆中心血管毒性相关的多个生物标记物的变化趋势，由此来说明其可能的心脏毒性机制。
一、文献调研及研究问题
舒尼替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，能同时抑制多条信号传导通路,具有抗肿瘤和抗血管生成作用。2006年1月经FDA批准上市,用于治疗转移性肾细胞癌(RCC)和不能耐受或伊马替尼治疗失败的转移性胃肠道间质瘤(GIST)(1)。
舒尼替尼是一种小分子的吲哚酮化合物,临床研究中所用的是L-苹果酸盐。舒尼替尼对多个受体的酪氨酸激酶(RTKs)活性有抑制作用,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR),血小板生长因子受体(PDGFR),KIT,FLT3和RET(2)。这些RTKs均为跨膜蛋白,属于Ⅲ类和Ⅴ类裂解激酶域家族成员。它们的功能异常与多种实体瘤和造血系统恶性肿瘤的发生和发展有关。舒尼替尼对这些RTKs的抑制作用十分强烈,对I型成纤维细胞生长因子受体(FGFR1)亦有竞争性抑制作用,但有效性较低。临床前研究表明,舒尼替尼显示出广谱的抗肿瘤活性,包括小细胞肺癌,乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经交质瘤、肾细胞癌、表皮样癌和急性髓系白血病(3)。乳腺癌中与多西紫杉醇、氟尿嘧啶和蒽环类药物联合、在小细胞肺癌中与顺铂联合以及在结直肠癌中与伊立替康联合可以增强抗肿瘤效应(7)。
作为一种抗癌药，不良反应往往是不可避免的，舒尼替尼的不良反应既有靶向药物以及抗血管生成药物特有的不良反应, 也具有与化疗药物类似的血液学毒性和消化道反应(4)。舒尼替尼一般的不良反应包括乏力、虚弱、发热和肌肉疼痛等,其中乏力是最常见的不良反应,往往在治疗的第2周开始出现,在间歇期末消失。皮肤毒性表现为手足综合征、皮疹和皮肤干燥。舒尼替尼可以引起毛发脱色,这与其抑制色素细胞的KIT功能有关。消化道反应包括腹泻、恶心、呕吐和黏膜炎等。。血液学毒性常见,中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率分别高达72%、71%和65%(5)。因此,舒尼替尼治疗过程中应常规监测血常规。
近年来，临床研究发现多种抗肿瘤药物以及分子靶向药物等均能引起严重的心脏功能损害。心脏―肿瘤学的兴起表明抗肿瘤药物，尤其是靶向抗肿瘤药物的心脏毒性已经引起了广泛的关注和重视。由于某些抗肿瘤治疗的靶点同时对于维持心血管系统正常作用具有重要意义，从而导致特异性作用于这些靶点的药物产生不可避免的心血管毒性(6)。随着新的分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂的临床应用，癌症的治疗发生了革命性的变化，但使用这类药物的患者亦常会出现心脏毒副作用，包括从无症状的QT波延长逐步发展到左心室射血分数LVEF降低、有临床症状的充血性心力衰竭（CHF）急性冠状动脉综合征及心肌梗死等严重的心脏疾病，大都是不可逆的，而且在治疗过程中还可能会出现高血压(8)。
鉴于RTKIs所引起的心脏毒性的严重性及早期诊断和防治的困难性，人们对它的研究也越来越广泛。因此，本课题的主要目的是对舒尼替尼的心脏毒性进行早期的预测评估，并给予及时的干预，如在舒尼替尼治疗开始时或早期阶段，患者服用抗高血压药物如血管紧张素转化酶抑制剂、beta;受体阻滞剂或AMPK激动剂，从而达到控制其心脏毒性的目的(9)。本研究以多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼为研究对象，基于心力衰竭发生发展相关生理病理通路，选择多个生物标记物，考察它们的变化，从而对其心脏毒性进行评价（10）。
二、采用的实验方法
动物实验部分：大鼠随机分为2组：对照组和舒尼替尼给药组（20mg/d）。每天分别灌胃给予超纯水和苹果酸舒尼替尼，持续给药2周，并在不同时间点（0, 4, 7, 11, 14, 18, 21, 25, 28, 32天）采集血样。
样品测定部分：用放射免疫分析的方法测定血浆中的血管紧张素II（AngII）、醛固酮（ALD）和脑钠肽（BNP）的含量。根据市售试剂盒测定谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和黄嘌呤氧化酶（XOD）的酶活力。用HPLC-MS/MS方法测定血浆中不对称二甲基精氨酸（ADMA）的浓度。
