水杨酸钠和AICAR抑制内质网应激改善大鼠胸主动脉内皮功能紊乱的研究文献综述

 2023-01-11 04:01

.文献综述

摘要:内皮功能紊乱的表现为乙酰胆碱作用下内皮型一氧化氮合酶 (eNOS) 磷酸化减少和血管内膜依赖舒张减弱,及内皮细胞发生凋亡和炎性细胞因子(如黏附分子,内皮素)表达增加,大量炎性细胞浸润,内膜完整性和功能性受损而导致实质性损害。本课题将采用水杨酸钠和AICAR作用于内皮细胞,检测内皮舒张性功能指标、细胞存活率及炎性因子水平来判定水杨酸钠和AICAR对内皮细胞的保护作用及分子机制。

研究背景

内质网(endoplasmic reticulum,ER) 是细胞加工蛋白质和贮存Ca2 的主要场所,对应激极为敏感,其功能紊乱时出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集以及Ca2 平衡紊乱的状态,称为内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)[1]。

哺乳动物的内质网应激反应主要包括四个方面: 蛋白质翻译的抑制;内质网分子伴侣的表达上调;内质网相关的降解过程(ER-associated degradation , ERAD) 所需分子的表达上调;诱导细胞凋亡(Yoshida等.2007)[2]。内质网应激可以引起未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR),UPR 包括 IRE-1、ATF6和 PERK三条途径[3]。

研究发现,内质网应激是慢性代谢疾病的重要标志,也是连接免疫系统与代谢系统的桥梁。代谢系统的细胞作为合成代谢活跃的细胞,具有高度发达的内质网。内质网被视为代谢感受器,与内分泌网络建立了广泛而密切的联系。在营养过剩状态下,内质网发生应激,成为触发代谢疾病的重要因素。强烈的内质网应激会导致细胞炎症及凋亡,与许多疾病相关如2型糖尿病[4]、肾脏疾病、心血管疾病、神经系统变性疾病等等。

AMPK是细胞内能量代谢的调节器,在对抗外界应激维持细胞稳态中发挥重要作用[5,6]。AMPK在保护血管稳态起着多种保护作用,包括调节细胞存活和抑制炎症及氧化应激。此外,AMPK表现出通过抑制内质网应激改善血管功能的作用[7,8]。这些现象显示了AMPK激活可以通过抑制内质网应激相关的炎症来改善内皮功能。AICAR和水杨酸钠都是AMPK的激动剂,但两者之间的作用机制不同。AICAR是一种腺苷类似物,可以通过腺苷转运体被细胞摄取,并被腺苷激酶磷酸化形成AMP的类似物ZMP,从而模拟AMP的作用激活AMPK,而水杨酸钠直接与AMPKbeta;1亚基相结合,降低p-AMPKalpha;亚基上的磷酸水解,维持p-AMPK的活性而保持其激活状态[9]。药理活性AMPK激动剂可以促进NO的产生,抑制内皮组织炎症并减少糖尿病患者患心血管疾病的风险[10,11,12]。

内皮组织在维持血管功能稳态中起着重要的作用,药理活性的AMPK激动剂通过抑制NLRP3炎症的活性来改善细胞功能,使得细胞应对过度的内质网应激反应。内皮依赖性舒张功能是评价血管功能的重要指标。由内皮型一氧化氮合酶(eNOS)合成的一氧化氮(NO)通过促进血管内皮舒张及抑制炎症来发挥维持血管稳态的作用[13]。

内质网应激及炎症体的活化与内皮细胞功能紊乱密切相关[14],但其内在的机理目前并不清楚。近期的文献研究报道内质网应激可通过激活NLRP3炎症体损伤胰岛beta;细胞功能[15]。这就提示我们研究这种调节关系在内皮细胞中是否存在。

剩余内容已隐藏,您需要先支付 10元 才能查看该篇文章全部内容!立即支付

课题毕业论文、开题报告、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。