盐酸伊立替康注射液豚鼠全身主动过敏性试验研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题研究的目的与意义

盐酸伊立替康是半合成喜树碱类抗肿瘤药, 为淡黄色或黄色的疏松状物或粉末, 具有水溶性好、广谱抗癌等特点, 是临床治疗大肠癌复发和恶化的一线药物, 并对小细胞及非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等有一定疗效。近年来，随着伊立替康注射液的临床广泛应用, 对其不良反应的文献报道日益增多, 迟发性腹泻与中性粒细胞减少症等是伊立替康的主要不良反应。其他的不良反应有乙酰胆碱综合症、骨髓抑制、胃肠道反应等，但很少报道其全身用药毒性。为确保其注射液全身用药的安全性, 本实验采用体内方法, 观察盐酸伊立替康注射液豚鼠全身主动性过敏作用这一个方面, 为临床安全用药提供实验依据。

注射剂的质量标准中明确地规定了对无菌、无热原、澄明度、pH值、渗透性、安全性以及稳定性的要求。注射剂安全试验包括刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急性毒性试验、长期毒性试验等。在新药临床前安全性评价中对药物致敏性的研究日益受到重视。药物可能作为过敏原引发机体产生过敏反应。药源性过敏反应对人体危害性大，且发病率高。常见的过敏症状包括皮疹、恶心、呕吐、支气管哮喘、变应性鼻炎，严重时可发生过敏性休克、心功能衰竭等，危及生命。因此，评价药物可能引起的过敏反应成为新药临床前安全性评价的一个重要内容。

化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则中，对全身主动过敏（ASA）试验进行了较为详细的规定。该原则定义全身主动过敏为对致敏成立的动物体内，静脉注射抗原，观察抗原与IgE抗体结合后导致肥大细胞、嗜碱性细胞脱颗粒、释放活性介质而致的全身性过敏反应。原则规定，实验动物通常选用体重为300-400克的豚鼠。应设立阴性、阳性对照组和受试物不同剂量组，选择容易产生抗体的给药方法致敏，如静脉、腹腔或皮下注射等，并且通过一次快速静脉内给药激发。根据指导原则，致敏过程可以采用静脉、腹腔或皮下注射等方式，这些都是容易产生抗体的给药方法。但是经查阅文献得出，多次静脉注射致敏可造成豚鼠不必要的伤害和疼痛，一般不应考虑。根据注射体积的差异，可以选择腹腔和皮下致敏，由于腹腔致敏无明显禁忌，一般可为首选实验过程中，通过观察动物的症状及发生时间等，判断过敏反应发生程度。所以，本实验采用腹腔注射的给药方式，对豚鼠进行全身主动过敏性实验，以判断盐酸伊立替康注射液在这一方面的安全性。

二、课题研究的基本内容与研究方法

盐酸伊立替康注射液是深圳万乐药业有限公司提供的受试物，根据《药品注册管理办法》要求，对该药进行豚鼠全身主动过敏性试验（ASA）,通过观察实验过程中豚鼠的症状反应，判断豚鼠对伊立替康注射液的全身主动过敏反应程度。

试验用36只豚鼠，按性别和体重随机分为6组，每组6只动物，雌雄各半。设阴性对照组（0.9%氯化钠注射液）、阳性对照组（1%白蛋白溶液）、受试物高和低剂量组和同类上市对照品高、低剂量组。

致敏：每组每只分别腹腔给予0.5ml相对应的药物，隔日一次，共3-5次。

激发：末次致敏后11天，对每只进行单次静脉快速给予2.0ml相对应的药物。动物激发后立刻观察至30分钟，最长观察3小时，详细观察并记录每只豚鼠的反应，症状的出现及消失时间。如出现其他异常，则做详细记录。激发注射后，若发现有过敏反应症状时，可取健康未致敏豚鼠2只，自静脉注射激发剂量的受试物，观察有无由于受试物作用引起的类似过敏反应症状，以供结果判断时参考。