选择性雄激素受体降解剂的设计与合成文献综述

一、摘要雄激素受体（AR）依赖性转录是前列腺肿瘤细胞增殖的主要驱动力，前列腺癌(PCa)的治疗重度依赖于靶向AR的疗法。

雄激素阻断治疗(ADT)是转移性PCa的标准治疗方法，虽然初始治疗效果良好，但是几乎所有患者都进一步发展成了不可逆的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

利用多种互补的作用机制，并与其他机制联合靶向AR，可能是克服耐药性的良好策略。

选择性雄激素受体降解剂（SARD）与AR氨基端结构域（NTD）结合，拮抗AR的同时诱导泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解AR，克服了传统AR拮抗剂的耐药问题，为CRPC患者的治疗提供新方法。

本课题通过对CRPC耐药机制和AR结构等的研究，参考已有的SARD，设计、合成了一系列结构新颖的相关化合物，并进一步测试生物活性，为用于治疗PCa的小分子SARD开发工作奠定基础。

二、课题背景 前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性生殖系统常见的恶性肿瘤，在全球范围内，PCa发病率在所有男性恶性肿瘤中位居第二位[1]。

2018 年全世界约有 36 万人死于 PCa 相关疾病，是全球男性肿瘤死亡的第五大原因[2]。

目前，PCa 的治疗手段主要包括 PCa 根治术、放射治疗、全身化疗和雄激素阻断治疗 （androgen deprivation therapies， ADT） 等[3]。

PCa细胞的生长、维持和疾病进展在很大程度上依赖于循环雄激素的刺激和控制[4]， ADT通过抑制雄激素分泌和拮抗雄激素受体 （androgen receptor，AR），阻断下游基因表达，抑制PCa 细胞的发生发展和转移，凭借其良好的早期治疗效果成为临床上晚期 PCa 的常规治疗方法。