LSD1/MAO-B双靶点抑制剂研究文献综述

一、课题背景2004年，首个组蛋白赖氨酸去甲基化酶1（lysine specific demthylase1, LSD1）被发现，证实了组蛋白去甲基化是一个可逆的过程。

LSD1 是一种黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖的去甲基化酶，主要作用是作为转录激活剂或转录抑制剂，催化去除H3K4、H3K9的单甲基化和双甲基化。

当H3K4上发生甲基化时，可引起基因转录的激活；当 H3K9上发生甲基化时，可引起基因转录的抑制。

研究表明，LSD1在多种肿瘤中高度表达，与记忆功能和其他神经系统疾病密切相关，同时，在病毒转录中也起着重要作用[1]。

LSD1在肿瘤发生和发展中发挥着重要的作用，LSD1 已成为重要的抗肿瘤药物靶标之一，其抑制剂的研发成为当前小分子靶向抗肿瘤药物研究的热点[2]。

LSD1与胺氧化酶结构上同源，并且有45%的相同序列的催化区域。

这种结构上的相似性使得人们开始针对MAO抑制剂对LSD1抑制作用 进行研究[3]。

科研人员已经利用 LSD1 的同源蛋白单胺氧化酶（MAOs）的抑制剂如苯环丙胺等设计LSD1抑制剂，以活性单元含有 1,2,3-三氮唑结构单元、嘧啶结构骨架、苯环丙胺类为骨架设计、合成的衍生物有效的抑制了LSD1 的活性[4]。

苯基环丙胺虽能抑制LSD1，但活性较低，选择性也较差，不能特异性作用于LSD1，但通过对苯基环丙胺进行修饰，特别是苯环上的化学修饰，一系列活性好，对MAO选择性高的苯环丙胺类的LSD1抑制剂不断被报道[4、8]。