化合物I-C-1对大鼠佐剂关节炎抗炎作用及机制研究文献综述

一．课题研究背景

大鼠佐剂性关节炎（adjuvant arthritis，AA）模型是研究类风湿性关节炎（ rheumatoid arthritis RA）的重要模型。本研究用此观察化合物I-C-1治疗 RA 的作用并探讨其机制。类风湿关节炎 ( RA) 是一种以滑膜细胞慢性炎症为主要表现的自身免疫性疾病，感染和自身免疫反应是 RA 发病和病情迁延的中心环节，因此改善炎性反应和提高机体的免疫能力成为该类疾病的治疗目标之一。CD4 T 细胞在免疫调节中起非常重要的作用，具有辅助 T 细胞转变为效应 T 细胞、B 细胞生成抗体和巨噬细胞活化等功能。根据其产生的细胞因子的种类不同可将其分为Th1 和 Th2 细胞。Th1 细胞主要分泌白介素 － 2( IL) 、干扰素 － gamma; ( IFN － gamma;) 、肿瘤坏死因子 － beta;( TNF － beta;) 等，主要介导细胞免疫应答和细胞毒作用及迟发型超敏反应，激活单核细胞引起前炎症性细胞因子的产生，在抗感染和自身免疫病的诱导中起重要作用。RA 滑膜中主要是 Th1 细胞占优势，浸润到滑膜的 CD4 、CD28 T 细胞不需要共同刺激信号就能产生过量的 IFN － gamma; 细胞因子，溶解细胞，诱发炎症。CD8 T 细胞是抑制性 T 细胞( Ts) 的主要表型，具有抑制 T 细胞活化、B 细胞合成和分泌抗体等作用。正常状态下，CD4 / CD8 维持动态平衡，是反映机体免疫调节的一项重要指标。 RA 患者由于存在着 CD4 细胞数量的增加或 CD8 数量的减少，使 CD4 / CD8 的比值上升，Th 细胞功能相对亢进和 Ts 细胞功能相对减弱，导致 B 细胞功能亢进、免疫球蛋白表达失控。

化合物I-C-1为柠檬苦素类似物，上个世纪90 年代末,Matsuda 等就报道了吴茱萸干燥果实中分离提取的柠檬苦素具有抗炎、镇痛作用。结果表明,口服给药30或100mg/kg的柠檬苦素能显著减少福尔马林试验中大鼠单位时间内的舔、咬行为,对乙酸诱导的血管通透性增加和角叉菜胶导致的足肿胀有一定的抑制作用,对缓激肽诱导的足肿胀和花生四烯酸诱导的耳肿胀也有一定的抑制作用。这提示柠檬苦素的镇痛作用可能与抑制炎症反应有关,也解释了吴茱萸果实镇痛作用的可能原因。 相关的研究国内学者也有报道,Yang等研究表明70mg/kg剂量的柠檬苦素在小鼠醋酸扭体法中表现出良好的镇痛活性(Plt;0.001),而100mg g的浓度对二甲苯诱导的耳肿胀='' (p=''gt;lt;gt;lt;0.05)也有显著的镇痛抑制作用;温靖等观察发现,柠檬苦素纯化品能显著提高小鼠福尔马林试验中的痛阈,减少小鼠扭体次数,显著抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶致大鼠足肿胀程度。上述研究结果表明柠檬苦素确实具有良好的镇痛活性,其镇痛作用可能与抗炎机制有关。后来jinhee等进一步发现柠檬苦素对人主动脉平滑肌细胞的p38 map='' 活性具有抑制作用(19%),说明其通过调节血管平滑肌细胞内p38='' map=''gt;I-C-1同样具有抗炎作用，所以本实验意在研究其抗炎与否与其机制。

二．实验目的和意义

本课题拟建立合适的类风湿性关节炎模型：包括选用何种动物；如何确立合适的用药方法等为题。最后确定一种较理想的体外关节炎模型建立的具体方法及其检测指标，研究化合物I-C-1对大鼠佐剂性关节炎抗炎作用及机制。通过建立大鼠佐剂关节炎模型，观察化合物I-C-1对其治疗作用，并通过ELISA法测定化合物对大鼠血清中IL-6和TNF-alpha;的影响。

三．课题研究方法和手段

1．实验对象：wistar大鼠，雄性，体重18020g，2~3月龄，60只。

2. 实验试剂：完全弗氏佐剂，灭活卡介苗，化合物I-C-1，托法替尼等

3. 实验仪器：PV-200足趾容积测量仪（成都泰盟科技有限公司），美国Inovet动物专用X光机

4. 实验方法：