复方青蒿琥酯咯萘啶片有关物质研究文献综述

一、文献综述

疟疾是世界上最为严重的的虫媒传染病。其发病率与死亡率位居所有虫媒传染病之首。目前在世界各地，包括我国，都有数以万计的人发病甚至死亡。因此，有效防治疟疾十分重要。但是恶性疟原虫容易对氯喹及多种抗疟药产生抗药性，并不断扩展，是当前控制恶性疟的主要障碍。我国科学家创造性地发现青蒿素及相关药物的发明，使疟疾的治疗进入了一个崭新的领域。我国科学家发明的青蒿素及其衍生物类的制剂，已经成为治疗疟疾的标准药物，它以速效，低毒，救治脑型疟等优点[1]，在世界范围内得到一致认可，在疟疾的治疗过程中得到了广泛的应用，已经拯救了数以百万计的患者的生命。但是，为了保护青蒿素的功能，避免并减缓疟原虫对青蒿素的耐药性，从而使青蒿素发挥更好的疗效，应世界卫生组织要求，全球多家药企已经同意停止生产只含青蒿素的抗疟疾药物。因此，生产复方青蒿素类抗疟药响应了世界卫生组织的号召，是目前研制青蒿素类抗疟药的趋势。[2]

青蒿素及其衍生物与氯喹等抗疟药相比，不易产生耐药性，但由与被大量、广泛、连续应用于临床，疟原虫在药物压力下，会发生相应的基因表达的改变，从而导致作用靶点蛋白表达量改变。[3][4]如果用药不规范，杀灭疟原虫不彻底，则会造成高复燃的现象。磷酸咯萘啶是我国自行合成的苯并萘啶类抗疟药，药理实验和临床结果均表明其具有明显的抗疟作用，且毒性远远小于氯喹、哌喹、阿的平等抗疟药，与氯喹、哌喹、青蒿素等抗疟药物无交叉抗性。

因此，通过联合应用青蒿琥酯和咯萘啶，[5]可以达到缩短疗程，提高用药安全性，减少或防止原虫复燃和配子体出现的目的，同时还能阻断产生抗药性的疟原虫进一步传播与扩散。为此，将抗疟药青蒿素类衍生物与咯萘啶配伍，联合应用，是当前研究青蒿素类抗疟药的趋势。

复方青蒿琥酯咯萘啶片是以青蒿素类药物为基础的复方制剂，适用于治疗各种疟疾包括脑型疟和凶险疟疾的危重患者。但是，针对该药物目前国内外尚无一套完整的质量标准，因此，亟需制定相应检查方法对该复方制剂的质量进行控制。本课题通过参考中国药典2015版，国际药典第四版，国际药典第六版以及印度药典2014版等国内外药典标准中对青蒿琥酯及磷酸咯萘啶制剂中有关物质的检测，对复方青蒿琥酯咯萘啶片的有关物质进行研究，制定有关物质相关检查方法，为标准的提高提供依据。

青蒿琥酯片在各药典标准中的比较：我国2015版药典[6]收载青蒿琥酯片的质量标准与国际药典第六版[7]标准在含量测定和鉴别项目两项内容在分析方法和限度方面虽然存在一些不同，但是在有关物质检查项目上还是基本相同，均采用的是高效液相色谱法，且检测条件及限度规定都基本相同。而国际药典第四版[8]采用薄层色谱法或高效液相色谱法检查青蒿琥酯片中的有关物质，其中薄层色谱检查法中规定使用预制板进行实验，提高了实验的重现性，但是没有系统适用性试验要求。并且青蒿琥酯中可能存在杂质双氢青蒿素和青蒿素，[9]而该药典对杂质数目、最大杂质量和总杂质量没有评判要求，结果判定限度范围较宽。[10]故可考虑增加系统适用性试验的方法，提高限度和检测灵敏度。印度药典2014版[11]中只采用高效液相色谱法检查青蒿琥酯片中的有关物质，但限度规定与中国药典2015版有所不同。

磷酸咯萘啶在中国药典各版本中的比较：由于磷酸咯萘啶为我国自行合成的药物，在国际药典、印度药典其他各国药典中均未收载。故纵向比较历年来中国药典中对磷酸咯萘啶中有关物质的检查。在中国药典2005版[12]及中国药典2010版[13]中，均没有制定磷酸咯萘啶中的有关物质项的质量标准。在中国药典2015版中[14]，采用了高效液相色谱法检查磷酸咯萘啶中的有关物质，但是没有系统适用性试验的要求，没有控制单一杂质的限度，结果判定限度范围较宽。

薄层色谱法由于受设施、环境、人员等因素的影响，容易引起重现性不好等问题。[15]故为了确保良好的重现性，实验应采用预制板进行。在有条件的情况下，尽可能采用自动点样，从而剔除人为误差。

二、研究的目的和意义