细胞自噬在肝纤维化中的研究进展
摘要：肝纤维化是继发于各种慢性肝损伤之后组织修复过程中的代偿反应，是由多种细胞、细胞因子、酶等共同参与调控的代谢过程，其中肝星状细胞 ( hepatic stellate cells, HSCs)的活化被认为是这一过程中的关键事件。细胞自噬作为真核细胞中广泛存在的一种降解途径，近年来被发现在肝纤维化中扮演重要作用，深入研究细胞自噬与肝纤维化的关系有望为肝纤维化的治疗提供新方向。本文就这一领域的最新研究进展做一综述。
关键词：细胞自噬、肝纤维化、肝星状细胞、细胞外基质
肝纤维化的发生与发展是一个复杂的病理和细胞生化过程。这一过程受到多种细胞因子及细胞内多种信号转导通路网络的调控。近年来，随着许多新技术与新方法在肝纤维化领域的不断运用，在这个复杂的调控网络中涌现出许多新的成员，深入挖掘这些潜在靶点的药理学特性及作用机制将对阐明肝纤维化发生机制及为后续的基于靶点的药物设计发挥重要作用。近年来临床与基础研究均表明细胞自噬在肝纤维化的发生发展中扮演重要角色，被认为是抗肝纤维化治疗的新方向。本文将就近几年来这方面的研究进展，论述细胞自噬在防治肝纤维化中的作用。
1.肝纤维化概述
肝纤维化是各种形式慢性肝损伤之后继发的组织修复反应，其发病实质是HSC异常活化增殖，并合成与分泌大量细胞外基质（extracellular matrix, ECM），致使肝内ECM合成大于降解，最终导致ECM过度沉积[1]。如无有效的治疗措施，随着病情的发展将导致肝脏纤维结节形成并破坏正常的肝脏结构与功能，最终发展成为肝硬化而出现肝脏功能的衰退，甚至演变为肝癌。在肝纤维病变阶段，肝星状细胞 ( hepatic stellate cells, HSCs) 起着举足轻重作用，HSCs 激活并转化为肌成纤维细胞和成纤维细胞是纤维化发生和发展的核心[2]。HSCs 作为肝脏的非实质细胞，位于Disse 隙内，其激活和转化受多因子和多途径调节。药物治疗肝纤维化则可以从肝纤维化发生的多个途径进行阻止，进而抑制肝纤维化的发生[3]。
在HSCs激活初期即炎症前阶段，受损肝细胞产生过氧化物、细胞因子等使HSCs进入激活起始阶段[4-5]，再经一系列细胞因子的调控而活化。Friedman[6]把这一过程分成两个阶段,包括启动阶段和持续活化阶段。HSCs活化启动阶段涉及细胞-细胞间, 基质-肝星状细胞以及旁分泌和自分泌细胞因子构成的网络调节, 表现为基因表达和表型的早期变化。持续活化阶段 HSCs细胞生物学发生显著改变, 包括增殖、收缩功能、纤维形成、基质降解、视黄醇丢失、化学趋化性、炎症因子和细胞因子的释放等, 导致ECM 过度沉积和纤维化。
2.细胞自噬概述
