乐伐替尼的应用及合成方法改进
摘要: 乐伐替尼是日本卫材公司开发的一种可以口服的多激酶抑制剂，可作用于抑制Vegfr1-3，fcfr1-4，pdgfalpha;，kit，ret等信号途径从而抑制肿瘤细胞生长[1，2]。主要用于肝癌的治疗，现在还可用于治疗神经胶质瘤，甲状腺瘤，肾癌，和卵巢癌等实体瘤。可以说，乐伐替尼在广泛癌症中的效果都很明显，加大对其研发，早日上市我国自己的产品有利于造福更多的肿瘤患者。
原发性肝细胞肝癌(HCC)是一种常见的恶性实体瘤，而且我国为该肿瘤的高发地区，HCC在全球死亡率排到第二，在国内的死亡率也高达第三，乙型肝炎或者丙型肝炎病毒感染是最常见的病因[2]。手术是早期HCC最常用的手段，但是由于癌症在目前发现时已经错过了最佳治疗期，很多已经是晚期，而不能进行手术治疗，但有一小部分患者会接受肝移植治疗，但仍然在手术后有较高的复发率[3]。因此，使用药物的治疗方案成为主流，2008年FDA批准了索拉非尼，一种多激酶抑制剂，抑制肿瘤细胞的信号通路从而达到抑制肿瘤细胞的增殖，随后上市的乐伐替尼也是一种类似的多激酶抑制剂，但相较于索拉非尼而言，乐伐替尼会使患者拥有更长的生存期，远优于索拉非尼[4]。
然而，乐伐替尼不仅仅局限于肝癌，2015年2月13日，美国FDA批准的抗癌药乐伐替尼用于治疗甲状腺癌392名局部复发或者转移的放射性碘难治性甲状腺癌患者，随机以2:1比例分别服用乐伐替尼和安慰剂。其中，服用乐伐替尼的患者中，中位无进展生存期为18.3个月，而在服用安慰剂组的患者中，中位无进展生存期仅仅为3.6个月。而且在服用乐伐替尼的患者组中客观应答率是64.9%，在安慰剂中则只有1.5%。由此可见乐伐替尼对甲状腺癌的患者具有很好的疗效。[5]
此外，乐伐替尼还于2016年5月13日获得FDA 批准联合依维莫司治疗既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌，这是基于乐伐替尼于依维莫司联合用完的临床2期试验结果，205研究结果显示，联合用完组客观应答率为37%，单一用药组为6%；联合用药组患者总生存率为25.5个月，单一用药组为15.4个月。可见乐伐替尼与依维莫司联合用药对晚期肾癌患者具有良好疗效。目前用乐伐替尼联合PD-1治疗多种癌症都具有很乐观的效果。30位肾癌晚期患者，有效率高达83%，疾病控制率达到100%[6]
虽然乐伐替尼针对各种疾病都有较好的治疗效果，但国内目前乐伐替尼售价较高，也没有纳入医保范围，因此很多患者负担不起昂贵的治疗费用，而错事治疗的机会。所以研发属于我国自己的乐伐替尼，为我国患者减轻治疗负担刻不容缓。
乐伐替尼的合成路线为以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料进行如图的合
此路线的不足在于采用了具有一定毒性的氯甲酸苯酯作为原料，在后续反应中产生了毒性较大的苯酚，再者，没有进行氨基保护时，没有对羟基进行保护，会产生一定的杂质。针对该路线的不足之处，对乐伐替尼的合成路线进行改良，重新设计了一个更为安全的路线，以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料，先对氨基进行保护，与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺进行对接，再拖氨基保护基，在CDI的作用下与环丙氨反应，制备得到乐伐替尼[7]。此方简便易行，原料简便易得，低能耗，高收率，质量好，也便于工业化生产，合成的简要路线图为
采用此路线，有望得到低成本高质量的乐伐替尼产品，降低患者的药用负担，使每一个人不再会因为昂贵的费用而错失治疗的机会。
参考文献
