中国药科大学本科生毕业论文（设计）开题报告
课题性质：应用课题
【课题名称】新型FLT3靶向抑制剂在急性髓系白血病中的作用及其初步机制研究
【课题背景】
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种具有侵袭性的血液恶性肿瘤[1]。复发/难治性AML患者生存期短，3年生存率仅2.9%[2]。其发病机制主要是造血干细胞克隆种群的增殖分化异常。染色体异位和基因突变是AML的重要特征，目前主要是根据染色体组型分析进行危险评估，根据危险度进行分层治疗[3]，目前以化疗达到完全缓解（complete remission，CR）后联合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）为主要方案[4]。
FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是的一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶（RTKⅢ），由胞外的5个IgG样结构域，跨膜区，胞内近膜区以及胞内的酪氨酸激酶结构域组成[5]，它在造血干细胞正常的增殖和分化中起着关键的作用[1，6]。FLT3配体在骨髓基质细胞和其他细胞都有表达，它与其他生长因子相互作用，促进干细胞、原细胞、树突细胞和自然杀伤细胞的增殖[7]。细胞膜表面的FLT3配体以二聚体的形式与受体结合激活受体和下游信号通路[8]。
FLT3突变及过度表达是AML等多种恶性肿瘤发生的关键因素[8]。当其基因突变后，可发生不依赖FLT3配体的自磷酸化，持续激活下游的Ras/MAPK、PI3K/AKT、STAT5途径等[9]，破坏正常白细胞的增殖分化和凋亡，导致白血病的发生[10]。FLT3突变包括近膜区的内部串联重复（internal tandem duplication，ITD）和酪氨酸激酶域（tyrosine kinase domain，TKD）活化环的点突变[4]。AML患者中约20%-30%出现FLT3-ITD突变，5%-10%出现FLT3-TKD突变[6]。 FLT3突变是AML中最常见的基因突变[1]，大多突变患者预后不良[11]，有着更低的完全缓解率（complete remission）,无病生存率（disease-free survival，DFS）和全生存率（overall urvival，OS）[12],因此FLT3是治疗AML的潜在靶标。[7]
目前的FLT3抑制剂包括第一代的索拉非尼和米哚妥林等多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，第二代的特异选择性抑制剂如奎扎替尼等[4]以及第三代的ITD TKD 双突变 FLT3抑制剂[9]。初代的索拉菲尼虽然是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，但针对FLT3只有FLT3-ITD抑制活性，而FLT3-TKD的突变（如D835Y和D835H位点的突变）与其治疗后复发有密切联系。二代的奎扎替尼具有良好的生物等效性和较长的半衰期（超过24h），因此具有较好的持续FLT3抑制作用，但它很容易产生耐药性。2017年，FDA批准了第一个治疗AML的靶向药物米哚妥林（PKC412）[4]。它对 FLT3-ITD和 FLT3-TKD的抑制活性几乎相 同[13]，能够抑制FLT3突变型和野生型FLT3受体信号转导，诱导细胞周期阻滞和表达FLT3突变型受体或过表达野生型FLT3受体的白血病细胞凋亡，但它仍表现出耐药[14]。
由于AML中细胞遗传学的异质性，仅针对FLT3激酶活性的单靶点抑制剂很容易产生耐药，这也是大多数患者治疗失败的重要原因。且有研究发现FLT3-ITD与FLT3-TKD双突变的患者预后更差。[15]因此开发针对FLT3-ITD/TKD突变的多靶点酪氨酸激酶抑制剂可以改善AML的预后，具有良好的临床前景。
