广泛耐药结核病在南非的传播外文翻译资料

广泛耐药结核病在南非的传播

摘要

背景：耐药结核病威胁到全球治疗结核病和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染方面最近取得的进展。广泛耐药（XDR）结核病在南非普遍流行，从2002年以来，病例大幅增加。推动广泛耐药结核病病例快速增长的因素还未完全阐明，但需要这样的知识来指导公共卫生干预。

方法：在2011年-2014年期间，我们对南非夸祖鲁-纳塔尔省的被诊断XDR结核病的404位参与者进行了前瞻性研究。通过访谈法和查阅医疗记录法来获取参与者在结核病和HIV感染、住院治疗以及社交网络方面的历史信息。结核分枝杆菌分离株进行插入序列（IS）6110限制性片段长度多态性分析、靶向基因测序和全基因组测序。我们使用临床和基因型病例定义来分别计算由于耐多药（MDR）结核病治疗不足（即获得性耐药）导致的XDR结核病例比例和由于传播（即传播耐药）导致的XDR结核病例比例。 我们使用社交网络分析来确定传播的社区和医院位置。

结果：在404位参与者中，有311人（77%）有HIV感染，中位CD4 计数是每立方毫米340个细胞（四分位间距，117至431）。共有280名参加者（69%）从未接受过耐多药结核病的治疗。386名参与者的基因型分析显示323名（84%）属于31个群中的1个。 除了1个包含LAM4 / KZN毒株的大群有212名参与者（55%）外，其他群的参加者的人数为2-14人。 在404名参与者中有123人（30%）发现了人与人之间或以医院为基础的流行病学联系。

结论：结核病高负担地区，南非夸祖鲁-纳塔尔省的大部分XDR结核病病例，可能是由于传播而不是由于对耐多药结核病治疗不足导致的。这些数据表明，要控制耐药结核病的流行，需要更加重视阻断传播。（资金来源于国家过敏及传染病研究所等）。

耐药结核病是一种重要的全球性传染病，每年有50万的病例发生^[1]。XDR结核病——最严重的耐药形式——已经在全世界报导，它至少对四种一线及二线抗结核病药物耐药。这种高度的耐药性严重的限制了治疗方案的选择，需要使用复杂、风险高、费用昂贵的方案。在大多数患者群体中，治疗成功率低于40%，死亡率在50-80%之间^[2-6]。

传统观念认为，耐药结核病是由于对结核病治疗不充分、不完全坚持治疗或亚治疗药物水平而导致的(即“获得性耐药”)，XDR结核病的高度耐药性只有在多次无效治疗后才会发展起来，包括使用二线药物治疗MDR结核病。然而，XDR结核病也可能是由一种耐药菌株直接传播导致的。耐药结核菌株的传播( 即“传播耐药” )已经在全世界得到了很好的描述。^[6-11]。

尽管XDR结核病的治疗不会因为它的起因而有所不用，但预防获得性疾病和传播耐药的干预措施各不相同。获得性耐药可以通过提供有效的治疗措施和确保完善的治疗来加以减少。而阻止传播需要识别和分离有传染性的病人，改善集合场所的通风设施并及时启动有效的治疗。这种疾病有极高的死亡率，尤其是在患有HIV感染的病人中，对XDR结核病的预防至关重要。然而，很少有研究量化了因传播而导致的病例比例，同时，缺乏艾滋病病毒高度流行地区的相关数据。

南非是世界上结核病及耐药结核病负担最重的国家之一。在过去十年，XDR结核病的病例增加了十倍，在2012年已经达到1500多例^[12]。与结核病流行同时的是HIV的感染；两者共同感染率超过70%，同时感染XDR结核病和HIV的患者长期生存率低于20%^[2]。在本次研究中，我们试图量化传播的作用并阐明传播是如何及在哪里发生的。我们将传统的流行病学工具与社会网络、地理空间和基因分型方法相结合来描述XDR结核病在人群中的传播。

1方法

1.1患者人群

我们进行了一项前瞻性的研究，研究对象为2011-2014年在南非夸祖鲁-纳塔尔省被确诊为广泛耐药结核病的病人。夸祖鲁-纳塔尔省有1030万人口，其中大多数生活在农村区域。根据两份南非政府的报告，在南非，该省有将近一半的XDR结核病负担，肺结核发病率（1076例每10万人口）和艾滋病毒感染率（流行率16.9 % ）最高^[13,14]。

一个省级转诊实验室能进行所有药物敏感性试验。在研究期间，建议对治疗两个月仍未起作用的新诊断结核病患者、结核病复发患者进行药物敏感性试验，利福平耐药患者用四甲基苯丙胺/利福试验。

1.2设计和监督

我们招募了所有居住在夸祖鲁-纳塔尔省的新诊断为XDR结核病的患者。所有参与者、已故或重病参与者的近亲均书面表示知情同意。采访者收集了参与者的社会人口学特征、结核病及HIV感染史、在过去五年的住院地点及时间（年和月）。

参与者被询问家中联系人的姓名，利用结构化社会网络问卷^[15,16]来说明每个联系人现在或之前是否患有结核病或XDR结核病。参与者被要求说出每周花费两小时或两小时以上的社区地点以及这些地点的接触人。利用ArcGIS软件为每个参与者的家绘制一个全球定位系统坐标。

向HIV感染状况不明的患者提供HIV检测，若检测结果为阳性则提供护理。对HIV感染者进行CD4 细胞计数和病毒载量检测。从诊断机构以及其他任何结核病专科医院获得参与者的病历。对以往使用任何抗结核药物治疗的记录（包括结核病以外的适应症）和以往药敏试验结果进行审查。

这项研究得到了埃默里大学、阿尔伯特爱因斯坦医学院、夸祖鲁-纳塔尔大学以及疾病预防和控制中心的机构审查委员会的批准。

1.3实验室方法

从所有参与者中获得诊断性XDR结核分离株。分离株进行了插入序列( IS ) 6110限制性片段长度多态性（RFLP ）基因分型，并对利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、氟喹诺酮类及二线注射药物的8个耐药区域进行了靶向测序。这些区域分别为rpoB, katG, inhA, pncA, gyrA, rpsL, rrs, and gidB^[17]。对298个分离株的一个子集进行了成对末端全基因组测序。（详见补充附录中的“方法”部分，本文全文可在nejm . org查阅。）

1.4获得性耐药和传播耐药

我们使用临床病例定义来确定参与者中的XDR结核是属于获得性耐药还是属于传播而发展而来的耐药。参与者符合以下任一标准被认为是获得性耐药：XDR结核病诊断前30天或更长时间自我报告曾治疗MDR结核病，XDR结核病诊断前记录MDR结核病治疗的医疗记录，记录10天或更长时间使用二线抗结核药物治疗结核病以外的适应症的医疗记录，或有任何以前对异烟肼和利福平耐药但对氟喹诺酮类药物或二线注射药物（即MDR结核病或XDR前结核病）敏感的药敏试验结果。不符合这些标准的参与者被认为是由传播发展而来的XDR结核病。

我们还开发了一个基因型病例定义来区分是获得性耐药和还是由传播耐药。带有1波段异内的RELP模式的结核分枝杆菌分离株和具有相同靶基因序列的inhA、katG、rpoB、pncA、gyrA被认为是一个基因型簇，且是由于传播导致的耐药。不匹配的分离株被认为是唯一的，属于获得性耐药。使用来自全基因组测序的成对单核苷酸多态性（ SNP ）数据来验证基因型病例定义（补充附录中的图S1 ）。

除了根据每个定义单独估计传播导致耐药的概率外，我们也把各个定义结合起来，用较高的准确性来估计一个由传播导致耐药的最少的案例数。这些案例就是先前没有接受过MDR结核病治疗的XDR结核病患者，他们的分离株按基因型聚集。

1.5传播网络的特征

我们分析了社会网络数据以确定参与者之间的流行病学联系。人与人之间的联系包括两个登记的参与者之间直接的联系或有共同的接触者。Link Plus软件可以将参与者根据姓名、年龄、性别进行匹配^[18]。

我们确定了重叠住院，在此期间至少有一名参与者处于“易受伤害期”，即在诊断XDR结核病之前1个月或更长时间(根据痰收集日期)。在易受伤害期间与另一参与者重叠住院的参与者被认为是基于医院的联系。我们还分析了患者指定的其他聚集地点的数据，比较了流行病学网络中参与者的基因型。

1.6统计分析

我们使用描述性统计、t检验、方差分析和Fisher精确检验分析了人口统计学特征和临床特征，使用UCINET软件对人与人之间的联系和医院之间的联系进行社会网络分析^[19]。通过将参与研究的XDR结核病患者的诊断卫生机构与未参与研究的患者的诊断卫生机构进行比较，评估参与研究的XDR结核病患者的地域代表性。所有作者都保证了其所提供的数据和分析的完整性和准确性。

2结果

2.1参与者

2011年5月至2014年8月，夸祖鲁-纳塔尔省共有1027名诊断为XDR结核病的患者（发病率，每10万人口3.1例）。这些诊断是在全省11个区的212个卫生保健机构中进行的。

我们筛选了521例XDR结核病患者（51 % ）的方便样本，并得到了404例患者（39 %）的书面知情同意（登记者）（图1A ）。其中未得到部分患者书面知情同意的原因如下：72例拒绝参加，29例联系不到，8例死亡并无近亲可联系，还有8例因为其他原因。登记者的地理分布与确诊为XDR结核的患者的总体分布没有显著差异（ P = 0.70 ）。在登记的参与者中，234人为女性（58 % ），中位年龄为34岁（四分位间距，28至43岁），50 %生活在农村地区（表1 ）。共有311名参与者（77 % ）感染了艾滋病病毒， 236人（ 76 % ）正在接受抗逆转录病毒治疗，CD4 计数平均值为340个细胞/立方毫米（四分位间距，117 - 431 ），其中有155名（50 % ）无法检测到病毒载量。抗酸杆菌痰涂片阳性者270例（ 67 % ），有空洞性疾病者70例（ 17 % ）。44名参与者（11 % ）在研究登记前死亡，由他们的一名家庭成员同意研究登记。

2.2获得性耐药和传播耐药

根据临床病例定义（补充附录中的图S2 ），共有124名参与者（ 31 % ）曾接受过MDR结核病治疗，推断其XDR结核病属于获得性耐药。曾接受过MDR结核病治疗的患者中，6%治愈或完成治疗，84%治疗失败，10%失访或迁出（表1）。没有参与者接受过10天或更长时间的氟喹诺酮类或可注射抗生素治疗用于结核病以外的适应症。其余280名参与者（69%）通过XDR结核菌株的传播患上XDR结核病。

386名参与者（96％）的结核分枝杆菌分离株已经完成IS6110 RFLP和靶向基因测序。在这些分离株中，323个（84％）基因型与其他研究中参与者的分离株的基因型相匹配（补充附录中的图S2）。匹配的菌株形成了31个簇，除了LAM4 / KZN株这一大簇有212名参与者（55％）外，其余为2-14名参加者（补充附录中的表S1）。在群集内，中位成对SNP差异是距离最近参与者（四分位间距为3-8）的5个SNP，是所有群集成员中的16个SNP； 全基因组测序不能进一步将LAM4 / KZN簇划分成子簇（图2）。

结合临床和基因型病例定义，61％的参与者以前没有接受过MDR结核病的治疗，他们的分离株是基因型簇的一部分；这个百分比是通过传播导致XDR结核病的参与者比例的最小估计值（补充附录中的图S2）。另外，有8％的参与者以前没有接受过MDR结核病治疗，但他们分离株的基因型没有与其他研究中的的参与者相匹配，23％的参与者接受了MDR结核病治疗，但他们的分离株至少与一名其他研究的参与者相匹配。可能是由于传播导致了这两组参与者的XDR结核病。

2.3社交网络分析

我们在123名参与者（30％）中确定了人与人或在医院基础上的流行病学上的接触。 共发现了2901位接触者（每位参与者拥有的接触者的中位数为7，四分位间距为4-10）。 大多数接触者是家庭成员（2901人中有2301人，占79％）；有376名来自工作场所（13％），另有224人来自其他社区场合（8％），例如教堂。 在这些被指定的接触者中，293人报告有结核病（10％），25人报告有XDR结核病（1％），这25人中有13人参加了这项研究。

在404位参与者中有59位（15％）确定了人际关系图，他们组成了25个社交网络（图3）。 这59位参与者共有111位接触者，93位（84％）是家庭成员，8位（7％）是工作场所人员，10位（9％）是其他社区场合中的人员。 某些社交网络包括多个家庭，代系及社区场合（补充附录中的图S3A和S3B）。

298名研究参与者（74％）报告在入选研究前的5年内住过院；在这些参与者中，有86人（29％）住院医院超过1家。 所有参与者的住院医院共有53家（图1B），住院时间的中位数为2个月（四分位间距，1-4）。

在住院的298名参与者中，117人（39％）在被确诊为XDR结核病之前住过院，其中71位与其他研究的参与者有医院基础的联系（补充附录中的图S3C）。 住院重叠患者的人数中位数为3（四分位间距，1-18），时间中位数为1个月（四分位数间距为1至2）。

124名参与者（31％）还报告了177个其他他们花费大量时间的地点。这些地点分别为73个教堂，43个酒吧，10个美容院，9个监狱，7个餐厅，6个夜总会和29个

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