多药耐药性和广泛的耐药性结核病：对全球结核病控制的威胁外文翻译资料

多药耐药性和广泛的耐药性结核病：对全球结核病控制的威胁

Neel R Gandhi,Paul Nunn,Keertan Dheda,H Simon Schaaf,Matteo Zignol,Dick van soolingen,Paul Jensen,Jaime Baona

尽管各国在减少全球的药物敏感结核病的发病率上已经取得了进展，但多药耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病在过去十年里仍然是一个严峻的问题。尤其是各国反应速度都太慢。据统计在2008年里有440000例MDR发生，但只有7人被确认并向世卫组织报告。在这些案例中，只有五分之一是根据WHO标准进行治疗。虽然目前可以通过可用的诊断技术和药物治疗MDR和XDR结核病，但是治疗过程成本高昂且药物敏感的结核病治疗失败率和死亡率较高。尽管如此，还是有少数国家提出了如何利用现有技术在十年内扭转MDR结核病流行的方案。其中实验室的能力、感染的控制、结核病的绩效控制、对药物敏感和耐药性结核治疗的方案都是主要需要改进的。通过对MDR和XDR结核的诊断和治疗的大规模扩大，以防止耐药菌株的出现会成为结核病防治的主要形式。在未来的几年内，随着新的诊断测试和药物的出现，应加速控制耐多药和广泛耐药结核病。同样重要的是，在印度，中国和俄罗斯这些负担最重的国家，对结核病的全面控制将成为一项大任务，其中包括改善国家政策和卫生系统，消除治疗的财务障碍，鼓励合理的药物使用，并在全国范围内建立必要的基础设施来管理耐多药结核病。

介绍

“全球健康面临的最深刻的挑战之一可能就是对耐药结核病做出反应。”

在过去的20年里，全球出现了耐多药结核病，随后出现了广泛耐药结核病(XDR)，最近还出现了耐所有药物抗结核菌株。耐多药结核病是由结核分枝杆菌引起，至少对异烟肼有抗药性。利福平和XDR结核分枝杆菌对利福平和异烟肼，氟喹诺酮，以及卡其霉素，卡那霉素和阿米卡辛三种可注射的药物之一耐药。耐药性严重威胁着结核病控制，因为它增加了回到药物不再有效的时代的可能性。全球药物管制正在取得进展。由Lonnroth和他的同事在本系列的第一个报告中提出的易感结核病。在2008年，根据世卫组织控制结核战略，确定并治疗了大约4百万新发和复发结核病例5700万。这些研究结果显示，世界范围内的结核病发病率自2004年以来一直在缓慢下降。资料还不足以说明MDR肺结核的发病率是否正在上升。然而，世界卫生组织在2008年报告了大约44万例MDR疾病的病例中只有7%，其中只有1 / 5是按照世卫组织建议的标准进行治疗的，这是主要的问题。

这些数据显示了Upshur和他的同事所提到的挑战的难题——这些国家面临着巨大的政治、结构和经济约束。世界必须组织抗药性肺结核的流行。因此，尽管结核病的千年发展目标似乎在2004年实现了，但MDR结核病管理方面的进展一直很差，遏制结核病全球计划2006-2015年的里程碑也没有进展。除非各国能够大大加强对耐药病例的检测和治疗，否则MDR菌株可能成为结核病的主要形式。

在本系列关于耐药结核病的报告中，我们将探讨MDR和XDR结核病流行的规模和原因，并讨论在耐药结核病面临的挑战时，全球和全国的政策制定者可能需要作出的反应。

问题的规模有多大?

世卫组织估计，2008年发生了44万例MDR结核病例(占估计总数结核病例总数的3个百分点)，其中36万例是新的和复发的病例(在以前的治疗成功后复发)(例如，MDR菌株的可能传播)，以及94000例先前治疗过的患者(即在先前的trPatmPntl中可能获得的耐药性)。印度和中国共同承担了近50%的全球负担，其次是俄罗斯。2008年，MDR结核病造成约15万人死亡。这些数据是根据当地组织的调查得出的，并由全球抗结核药物耐药性监测项目协调、支持和分析。自1994年监测项目开始以来，已在114个国家(193个世卫组织会员国)进行了调查。这些调查的目的是要代表整个人群，从而测试所有各级卫生服务的病人，而不仅仅是测试来自中央医院，从而确保实验室结果准确。1994年成立了超国家参考实验室网络，目前在所有6个世卫组织区域内都有28个实验室。理想情况下，应该为每一个人做一个文化和药物敏感性测试。病人怀疑有肺结核，并且监测将基于这些常规获得的数据。然而，世界范围内只有42个国家进行常规文化和药物敏感性测试，而剩余的国家则依赖于定期调查，这些调查很难进行，往往需要外部资金支持，并可能分散常规活动的注意力。在剩下的79个国家中，耐药性调查从未进行过，主要是因为实验室培养和药物敏感性测试的能力不足(图1)。

数据的基础上,从全球项目抗结核药物的耐药性监测、高耐多药结核病(gt;新结核病例的3%)至少有一个国家已报告的世卫组织所有六个区域(图2)。特别要注意的是前苏联的一些国家,超过12 }的新病例和500多/以前治疗的病例耐多药结核病(图2)。”几乎所有这些国家的MDR结核病例都对异烟肼和利福平以外的其他一线药物有耐药性。在爱沙尼亚、立陶宛、拉脱维亚、阿塞拜疆、乌克兰和塔吉克斯坦，XDR结核病在所有MDR病例中都有超过10个病例(表1)。此外，在乌克兰和拉脱维亚，以及南部非洲，结核和艾滋病毒联合感染经常发生。撒哈拉以南非洲和MDR结核病流行在很大程度上局限于东欧，这些流行病现在在两个大陆上都很明显。

在1994年至2009年期间，只有59个国家或地区(如省)对耐药性的调查结果超过一项。尽管如此，在6个国家(爱沙尼亚、香港、拉脱维亚、俄罗斯、新加坡和美国)MDR的发病率下降的速度快于所有形式的结核病的发病率。在其他国家，如立陶宛，MDR结核发病率正在下降，但比所有结核病例的发病率都要慢。在秘鲁这样的国家，所有肺结核病例的发病率都在下降，但是肺结核的发病率却在上升。最令人担忧的是韩国和博茨瓦纳，那里的结核病病例都在增加，而MDR结核病的增长速度甚至更快。报告至少有一例XDR结核病例的国家数量在2010年1月已上升至58例，尽管这一变化可能是由于努力确认XDR结核病而不是增加该病的流行程度或分布的结果。

在博茨瓦纳，结核病和MDR的发病率不断上升，这是由于艾滋病毒联合感染的高发病率加速的，这大大增加了感染结核病后的活动性疾病的进展。这个例子尤其令人关注，因为没有类似的趋势数据可供非洲其他国家使用，所以其他国家相似的流行率很可能被隐藏起来。此外，结核和艾滋病毒合并感染的早期死亡率很高，特别是在低收入人群中。加上实验室检测能力不足，这种死亡率可能掩盖了大量的hiv相关的MDR结核的局部暴发，使它们无法获得医疗或公共卫生关注。由于实验室容量不足，世卫组织非洲区域的46国家中只有22个进行了耐药性调查(图1)。

调查和评估数据的有效性在其他几个方面受到了限制。首先，调查一般只在公共设施内进行，不包括私营部门的病人。其次，在一些国家，调查只在少数几个州或州进行，而不是在全国范围内进行。38个国家上一次获得数据是在2003年之前，并且没有重复一项调查(图1)。第三，调查只使用了标准的基于文化的诊断测试，因此没有利用新技术提供的机会。”

1. 调查着重于新近被诊断的患者，并且难以精确地测量受HIV感染的患者，潜在的偏置结果。由于这些限制和其他因素的影响，尽管在这项全球调查中投入了大量精力，但在全球范围内，耐药性究竟是增加还是减少的问题尚不清楚。

在充分了解全球负担和耐药性模式之前，将需要大规模扩大实验室能力。世卫组织呼吁建立持续的国家监测系统，使每个国家都能够衡量其耐药结核病流行程度，并监测预防和控制措施的有效性。这些常规的数据将极大地提高全球疫情的预测,需要建立这样的系统是由世界卫生大会决议强调,“鉴于目前限制在实验室能力最初努力建立连续监测系统应该目标

MDR结核的高危人群，如对治疗没有反应的患者和既往有结核病治疗史的患者，然后逐渐扩大到覆盖所有结核病例。

我们如何实现当前的局面?

抗结核药物的耐药性是基因组中自发突变的结果。而不是由于转移的水平基因的结果，这些抵抗性的突变发生在可预测的速率中。对于每种抗结核药物,在亚种群活动性结核病患者中作用不同,抗分枝杆菌自发产生能成为占主导地位的菌株从而产生耐药。耐药肺结核被认为是一种人为的疾病。

通过选择，耐药微生物繁殖成为显性菌株;例如，异烟肼单药治疗是选择异烟肼的突变体，并允许其增殖。一些药物;例如，异烟肼和利福平的异烟肼治疗可选择自发性利福平耐药突变体。这一过程被称为获得性抵抗，是“永远不要在失败的治疗方案中添加一种药物”这句格言的基本原理。然而，对于那些在高负荷环境中没有对一线结核病治疗作出反应的患者，在缺乏药物敏感试验数据的情况下，通常的做法是将标准一线治疗替换为延长的治疗方案，将链霉素作为唯一的附加药物(第二类方案)。这一做法可以预见的是，这导致了进一步的耐药性。

一旦制造出来，耐药菌株就会传播，从而导致耐药性结核病在以前从未接触过抗结核药的个体中出现。最初的突变是用来做健身成本的，让那些菌株无法传播。然而，许多研究的结果现在已经证实了耐药性结核的传播确实发生了，尽管还需要进一步的研究来阐明耐药性突变和遗传性之间的关系。年代的特定应变基因型(如，北京菌株)，特别是抗性或代偿性突变(如katG基因的315位)，似乎是建立特定耐药菌株传播能力的重要因素。其他临床因素似乎促进了耐药结核病的传播，包括使用传统药物敏感性方法的诊断延迟，以及由于二线药物的低效力而增加了对痰培养消毒的时间。耐药结核病的全球流行是由于获得性耐药和初级传播的结合，虽然每一个的相对贡献只能被估计。查明耐药病例发展的机制对于建立防止进一步病例的必要干预措施是很重要的。从历史上看，结核病控制工作主要集中在提高药物敏感疾病治愈率，试图减少因获得耐药性而产生的耐药病例数，许多卫生系统都是如此。在过去的20年里，国家结核病规划表现不佳，未能招募和培训足够的卫生工作人员，并监管药品供应商和药房。许多人都允许在没有处方的情况下获得抗结核药物，没有确保正确的处方或配药(不合理的药物使用)，特别是在私营部门，并没有确保通过病人友好的监督来坚持治疗。

另一个重要的问题是未能提供药物敏感疾病的免费治疗。因此，治愈率低于推荐的85%的基准。这些方案创造了一种理想的环境来获得耐药性，即给予治疗，但未能有效地预防耐药性的发展。此外，肺结核的治疗费用可以超过每年的家庭收入，这导致了二流药物对肺结核的治疗，这导致了二线药物的耐药性和XDR列车的出现。其他疾病的治疗也可以对获得的抗性做出贡献——例如，氟喹诺酮类药物在呼吸道和其他感染上的广泛应用可能会导致对氟喹诺酮类药物的耐药性。

问题与药物生产、供应和质量已经被描述为可能导致获得性耐药的发展。当生产或供应链中的故障中断了一个或多个药物的可用性时，患者的依从性就会被打断(这不是病人的错)。同样，如果药物质量没有被监测或维持，即使患者坚持他们的治疗，生物药物浓度也可以导致。这一问题导致耐药性的程度尚不清楚，值得进一步研究，尽管利福平的生物利用度，特别是在固定剂量组合内的生物利用度是很好的证明。

传播也在发展耐药结核病例中发挥了越来越大的作用。但是，预防传染的感染控制在很大程度上被忽视了。在世界上的大部分地区，患者都被允许聚集在医院病房或在拥挤的门诊等候区。模型研究表明，当有传染性耐药结核病的病人被允许进入这样的环境时，在该病房暴露的患者中有多达500人可能在24小时内被感染。在几乎没有感染或没有感染的情况下进行初次传播。控制无能无疑促进了MDR和XDR结核病的传播，并导致了全球范围内的疫情，特别是在感染艾滋病毒的患者中。在家庭和社区环境中的传播也被证实，这对于5岁以下的儿童来说尤其令人不安，因为他们对进展活跃的疾病非常敏感。在卫生保健和社区环境中传播的MDR结核病例的比例尚不清楚，也值得进一步研究。

艾滋病毒/艾滋病的影响

艾滋病毒/艾滋病和耐药结核病之间的联系是复杂和多方面的。HIV病毒感染不被认为会增加发生自发抵抗的突变的几率，尽管它可能会通过扩大活动性结核病患者的数量来增加整体出现的突变体的数量。另外，艾滋病毒感染可能会以多种方式增加自然突变的选择。如果没有适当的管理，hiv相关的肺结核患者就可能由于药物负担的增加、毒性作用的重叠、结核病和艾滋病病毒/艾滋病项目之间的治疗的不平衡导致的依从性降低。他们也有可能因为吸收不良的药物或药物的相互作用而导致抗结核药物的亚治疗浓度。

患有结核病和无艾滋病毒合并感染的患者可能会感染耐药结核菌株，但感染艾滋病毒的患者在初次感染后更有可能感染活动性结核病。因此,感染了艾滋病毒的人更有可能是第一个在病毒爆发后，出现耐药性的人的症状，而hiv阴性的人可能在几年之后就会被感染，并明显患病。最后，两种抗药性的风险因素。结核病和艾滋病毒/艾滋病(如注射吸毒)可能是类似的，“造成耐药性结核病在感染艾滋病毒的患者中增加的现象，比如在东欧。综上所述，尽管艾滋病毒感染本身并不会导致耐药性的增加。但它肯定有可能增加从耐药生物体中选择耐药性或显性活性疾病的个体数量，从而有可能加速耐药性疾病的传播和传播。

我们如何利用现有技术来改善结果?

总的来说，尽管在有效性方面受到限制，但现有技术如果适当使用的话似乎足以开始扭转耐药的超级菌病。这些结果是通过政治承诺、对每一个结核病病例的药物敏感性测试、以及在目前可用技术的卓越中心的MDR结核病专家管理方面取得的。取得这些成果的国家很少，并且集中与富有政治上非常投入的国家。这三家公司(香港、新加坡)可能会让它们更容易地管理在大型国家实施困难的卫生系统限制。尽管如此，是否有具体的步骤涉及结核病控制的现有组成部分所有国家都可以考虑实施？

对耐药结核病的诊断依赖于对M型结核菌株的药敏性的建立，这两种菌株要么被评估为典型的表现型(即在药物出现时的文化生长)，要么是最近的基因型(

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