开题报告内容：
背景介绍及研究现状：
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。目前尚无根治糖尿病的方法，但通过多种治疗手段可以控制好糖尿病。主要包括5个方面：糖尿病患者的教育，自我监测血糖，饮食治疗，运动治疗和药物治疗。药物治疗又分为胰岛素治疗和口服药物治疗。目前临床使用的口服药物主要包括以下几类：磺脲类药物，双胍类降糖药，alpha;葡萄糖苷酶抑制剂，胰岛素增敏剂，格列奈类胰岛素促分泌剂。
二甲双胍为双胍类口服降血糖药，具有多种作用机制，包括：①促进周围组织细胞(肌肉等)对葡萄糖的利用；②抑制肝糖原异生作用，因此降低肝糖输出；③抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。它在临床上广泛应用已超过50年,是一种有效、安全的降糖药物。单药治疗可使90%的2型糖尿病患者血糖降低25%,联合治疗疗效更好。在UKPDS34研究中,二甲双胍治疗可减少糖尿病相关临床终点事件、所有原因死亡及脑卒中的发生。
沙格列汀是一种高效二肽基肽酶-4（DipeptidylPeptidase4，DPP-4）抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likePeptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP）水平，从而调节血糖。2011年5月5日，沙格列汀在中国获得上市批准（商品名：安立泽），用于治疗T2DM。
二甲双胍是被多个2型糖尿病治疗指南推荐应在生活方式干预同时使用的一线口服降糖药。但随着疾病进展，二甲双胍单药治疗常不足以使患者血糖达标，许多患者需要联合使用多种口服降糖药。在选择加用药物时，尽量选用相互之间有互补作用的药物，以对抗复杂的糖尿病病理生理学发病机制。二甲双胍通过降低肝葡萄糖合成并改善胰岛素敏感性而调节血糖；沙格列汀则通过抑制DPP-4，延缓肠促胰岛素的失活，促进葡萄糖介导的胰岛素释放并减少餐后胰高血糖素释放，以改善餐后beta;细胞对葡萄糖的反应。两种药物联合使用有更好的降糖疗效，能有效促进胰岛素的分泌，降低HbA1C水平，改善血糖控制，且没有明显的体重改变，发生低血糖的风险低，无胃肠道不良反应，具有较好的安全性和耐受性。
美国得克萨斯州圣安东尼奥健康科学中心的德福龙佐（DeFronzo）教授等在二甲双胍单药治疗血糖不能控制的患者中观察加用沙格列汀2.5mg、5mg、10mg每日1次，治疗24周的疗效。结果显示，加用沙格列汀治疗的三个剂量组HbA1c水平分别降低了0.59%、0.69%和0.58%（加用安慰剂的患者则增加了0.13%），FPG和PPG-AUC的降低程度也显著大于安慰剂组。加用沙格列汀治疗的患者HbA1c达标比例显著提高，均为安慰剂组的2倍以上。各组患者对药物治疗的耐受性良好，低血糖发生率和体重变化均与安慰剂组相似。
目前,百时美施贵宝和阿斯利康公司宣布,FDA已批准其沙格列汀(saxagliptin)和二甲双胍(metformin)复方缓释片用于治疗成人2型糖尿病。该剂型的使用方法为一次1片、每天1次，禁用于1型糖尿病患者或糖尿病性酮症酸中毒患者，目前尚未对其与胰岛素联用进行研究。FDA批准该复方基于3项Ⅱ期临床试验以及生物等效性研究结果。一项多中心、随机、安慰剂及阳性药物对照临床试验评价了该复方的药效和安全性。
药物代谢动力学在制剂学研究中的应用举足轻重。理想的药物剂型是有效、安全、稳定、均匀和适用性的统一；药物代谢动力学可以有效的评价和筛选药物剂型,为临床合理用药提供科学依据,保证临床用药的安全性。通过对制剂代谢动力学研究,可有效的评价各种剂型是否达到预期的研究目的。
本课题的研究拟对沙格列汀盐酸二甲双胍复方缓释片进行药代动力学评价。拟建立灵敏，可靠的LC-MS/MS法对沙格列汀盐酸二甲双胍复方缓释片在Beagle犬血浆中的代谢行为进行考察。初步确定了该药物的体内处置过程，为进一步开展临床研究及制剂研究等提供参考依据。
