肝纤维化进程中肝窦内皮细胞促血管生成机制研究进展
摘要：肝纤维化是肝脏对于各种急慢性刺激损伤的修复反应，几乎所有的慢性肝病都与纤维化相关。肝纤维化是一个涉及多种细胞和多因子的动态变化过程,细胞因子与肝内细胞及细胞外基质构成一个庞大的网络系统，调控着肝纤维化的发生、发展过程。其中多种分子细胞因子及细胞参与的病理性血管生成与重构，已经成为处于严重炎症和肝纤维化状态的慢性肝病的公认指标。作为肝血窦的重要组成部分，肝窦内皮细胞在血管生成过程中扮演重要作用。本文将对肝纤维化进程中肝窦内皮细胞促血管生成的机制做一个简要介绍作一综述。
关键词：肝纤维化，血管重构，肝窦内皮细胞
肝纤维化(Hepatic fibrosis, HF)是肝细胞发生变性、坏死及受到炎症刺激时，细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)合成、分泌增多，降解相对减少，ECM大量沉积而成，是慢性肝损伤向肝硬化及肝癌发展的共同病理过程[1-2]。肝纤维化的发生与发展是一个复杂的病理和细胞生化过程，受到多种细胞因子及细胞内多种信号转导通路网络的调控。肝纤维化的主要特征表现为ECM沉积增加，尤其是Ⅰ型胶原、纤连蛋白过度沉积[3]。生理条件下，细胞因子网络处于一种平衡状态。而在病理条件下，由于受到各种损伤因素刺激，平衡被打破，体内细胞因子的合成分泌发生变化，促纤维化因子效应增强，发挥其瀑布式连锁反应，同时抗肝纤维化作用因子效应减弱，最终导致ECM代谢失衡，而过度沉积，形成肝纤维化。目前许多学者认为，在肝脏疾病的进展过程中肝纤维化和血管生成并行发生。纤维化通过从活化的肝星状细胞（HSC）诱导血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成。活化的 HSC 以其触手状结构围绕血管壁延伸，覆盖肝窦血管，与肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells, LSEC）处于理想的紧密接触状态，从而以旁分泌信号形式，促进血管收缩和持续的肝窦结构变化，实现病理性肝窦重塑，进而加重肝纤维化[4]。笔者就近些年来LSEC在促进肝纤维化疾病中的作用机制作一综述。
1 肝纤维化进程中的病理性血管生成
血管生成( angiogenesis)是指经多种因子的作用，在原有血管结构的基础上生长出新毛细血管的生物学过程。缺氧是血管生成的主要刺激因素。生理条件下，组织中血管生成的发生能够增加对器官的供氧、供血，从而减弱或消除组织缺氧状态。而在病理条件下，由于新生血管结构和功能的不完整性，不仅不能减缓组织缺氧状态，反而使组织缺血、缺氧状况更加恶化[5]。在肝纤维化发生发展过程中，ECM过度沉积使得肝小叶下静脉、小叶中央静脉及肝静脉窦受到压迫，导致肝静脉压力和门静脉血管阻力均增高。当门静脉阻力的增加超出机体代偿能力时，门静脉血流速度及血流量降低，肝脏血氧供应减少从而加重病理性血管生成[6]。与此同时，缺氧条件下，组织中缺氧诱导因子 (hypoxia-induciblefactor-1alpha;, HIF-1alpha;)表达升高,进而刺激肝脏细胞上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor, VEGF)、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和血管生成素I (angiopoietin I, Ang I)等促血管生成因子的表达, VEGFI型受体 (fms-like tyrosine kinase 1,Flt-1) 和II型受体 (fetal liver kinase-1, Flk-1)以及Ang I受体(tunica interna endothelial cell kinase-2,Tie-2)的表达也明显升高。
