1. 研究目的与意义
表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体酪氨酸激酶，能激活并诱导癌细胞增殖、存活和迁移的信号路径，从而导致各种表皮癌(如皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌以及和非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、肠癌、膀胱癌)的发生[1-5]。EGFR是一种催化性的跨膜受体蛋白, 在细胞膜内侧有一个催化区域，细胞膜外侧有一个配体结合区域。当配体也就是表皮生长因子结合到结合区域时EGFR被激活，而与配体竞争结合位点或直接干扰EGFR的催化位点可抑制EGFR的活性[6]。自从1994年Fry等[7]发现4-苯胺基喹唑啉(PD 153035)作为EGFR酪氨酸激酶的特异性抑制剂以来，喹唑啉类化合物成为抗癌药物研制的热点之一[8-10]，已发展出第一代及第二代的靶标药物。第一代EGFR可逆抑制剂吉非替尼ZD1839 (Iressa)和埃罗替尼OSI-774 (Tarceva)等因其良好的抗癌活性已经商品化。然而，它们对癌细胞生长仅产生抑制效果， 无法有效地灭杀癌细胞，且长期使用会导致肿瘤的耐药，因此它们在临床上的效果受到限制，这就促使了第二代EGFR不可逆抑制剂的研发。目前，第二代对EGFR有不可逆抑制效果的药物也己进入临床测试阶段, 如Boehringer Ingelheim 开发的BIBW2992已经进入临床II期，且可与其他治疗方法相结合进行组合治疗，效果更佳。
2. 国内外研究现状分析
1.zd 1839 ( iressa, gefitinib)是阿斯利康(astrazeneca)公司开发的egfr - tk抑制剂类分子靶向治疗药物,化学名为n - (3- 氯- 4 - 氟苯胺基) - 7 - 甲氧基- 6 - ( 3 - 吗啉代丙氧基)喹唑啉- 4 - 胺,该药能抑制egf - tk磷酸化和egf 刺激的细胞增殖,已相继在美国、澳大利亚等30 多个国家和地区获得了批准上市。zd 1839能抑制人体肿瘤细胞的egfr - tk活性, ic50为0.023～0.079μm,临床试验表明其对直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(nsclc) 、头颈癌、肾癌及激素耐药的前列腺癌病人有较好的抗癌活性,特别是对nsclc的治疗有很好的结果
2由美国pfizer公司(辉瑞)研究开发的n - ( 3 - 乙炔基苯基) - 6, 7 - 双(2 - 甲氧基乙氧基) - 4 - 胺( erlotinib, osi - 774)是一种egfr - tk抑制剂类抗癌药物,临床前研究表明: osi -774对纯化的egfr - tk的ic50是2nm,对体外细胞自动磷酸化的ic50是20nm,为一可逆性atp竞争性抑制剂。osi - 774与顺铂合用,可大大增强抑瘤活性,而对体重及致死毒性影响很小,目前正处于ii期临床研究中。
3.由parke - davis (派德)公司研究开发的一种选择性的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂6 - 丙烯酰胺基- n - (3 - 氯苯基) - 7 - (3 - 吗啉代丙氧基)喹唑啉- 4 - 胺(ci - 1033) [,对人表皮鳞状细胞癌(a431)细胞egfr - tk的ic50为714nm,实验证明ci - 1033还具有体内抑制肺癌(h125)肿瘤的活性。由于对egfr家族酪氨酸激酶的所有4个成员都有不可逆的抑制作用, ci - 1033可能具有更高效的治疗潜能,目前已进入ii期临床试验阶段。
3. 研究的基本内容与计划
研究内容：一种高效新型egfr抑制剂的设计合成生物活性评价及3d-qsar研究
2014年2月24日2月28日 确定选题、收集相关资料
2014年3月1日3月31日 撰写开题报告与开题
4. 研究创新点
1. 计算机辅助药物设计（computer aided drug design）：以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计。计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。
2.3D-QSAR：对一系列 活性化合物进行三维定量构效关系（3- dimensional quantitative structure activity relationship，3D-QSAR）的分析研究，并结合构象分析，总结出一些对活性 至关重要的原子和基团以及其空间关系。
