1. 研究目的与意义、国内外研究现状（文献综述）
神经衰老是因神经元结构或功能的逐渐丧失导致神经元死亡，引发机体功能障碍。畜牧业生产中，常见的神经衰老疾病有羊瘙痒症、疯牛病；人类神经疾病有帕金森病、阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症疾病、额颞叶痴呆等[1-3]。在人和动物体中，这些神经病理变化是不可逆的，在患者出现认知障碍时，病程往往已到中晚期[4,5]。因此，这些疾病不仅影响畜牧业的发展，而且随着人口的老龄化危及人类健康。
ufm1 (ubiquitin-fold modifier 1)小蛋白修饰是一种最新发现的、保守的类泛素化修饰，由一系列酶催化，其中包括e1样活化酶 (uba5)、e2样结合酶(ufc1)和e3样连接酶(ufl1)[6,7]。e1酶引发反应，与ufm1形成高能硫酯键，e1酶激活ufm1后通过硫酯键转移至e2酶；e2酶将ufm1转移到底物蛋白上，e3酶参与以实现底物特异性ufm1修饰；e3酶是识别特定底物的ufm1修饰所必须的酶[8]。ddrgk1是高度保守的内质网膜蛋白质，其不仅是三个已被鉴定的ufm1目标蛋白之一，而且是e3连接酶ufl1的协同因子，对其它ufm1目标底物的修饰起着决定作用[9]。
研究发现，在果蝇uba5敲除模型中， uba5敲除导致果蝇神经肌肉节点（nmj）缺陷[10]。在人脑的基底神经节和小脑萎缩中则有发现ufm1基因纯合突变；在婴儿脑病中，也检测到ufm1和ufc1的突变，表明ufmylation的过程是神经系统正常发育和功能所必需的[11,12]。这些发现揭示了ufm1系统在人类健康和疾病中的重要性，但ufm1系统损伤导致人类疾病的分子机制仍不清楚。
2. 研究的基本内容和问题
一、研究的目标
（1）用果蝇做模式动物，确认ufm1修饰系统在神经衰老疾病中发挥重要作用。
（2）通过基因技术和遗传手段，检验ufm1修饰系统与代谢信号通路的相互作用关系。
3. 研究的方法与方案
一、研究方法
通过果蝇中成熟的elav-gal4-uas系统，在神经细胞中特异性的敲降ufm1相关蛋白(uba5、ufl、ddrgk1)，研究ufm1敲降对果蝇认知行为、寿命的影响。
二、实验方案
4. 研究创新点
（1）本项目以果蝇作为模型动物，果蝇是已被证明非常有价的模式生物，可用大量基因工具精准的有针对性地操纵其基因组。由于它的寿命相对较短，复杂的大脑功能问题可以得到更快的解决，使神经科学疾病研究的许多重大发现成为可能。在果蝇模型中，Ufm1与神经衰老疾病的研究比较少，因此值得更深入研究。
（2）目前，Ufm小修饰蛋白与神经疾病有关的机制不是很清楚，因此，研究探索相关机制是一项有创新性的研究。
5. 研究计划与进展
2018年10月-11月，熟练掌握果蝇的食物配方、果蝇的饲养。
2018年10月-11月，扩增杂交果蝇，收集雄性果蝇，完成3天，21天ufm1蛋白神经特异性敲降对果蝇的运动能力的统计。
2018年10月-12月，扩增杂交果蝇，收集雄性果蝇，ufm1蛋白神经特异性敲降对果蝇的寿命变化的统计。
