靶向MDM2/MDMX蛋白的芳基取代查尔酮小分子抑制剂的发现开题报告

1. 研究目的与意义

恶性肿瘤作为一种严重威胁人类健康的重大疾病，在我国，每年新发癌症病例占全球的1/4，其中鼠双微粒体-2（mdm2）和鼠双微粒体-x（mdmx）高表达的结肠癌的发病率已上升至肿瘤疾病的第三位，且呈逐年增加趋势[4]。

肿瘤抑制蛋白p53作为转录因子，通过诱导下游靶点的表达在肿瘤细胞周期调控、细胞凋亡、dna修复等过程中发挥着重要的作用，可能会影响肿瘤的发展和生长[1]，阻止具有致癌潜能的受损细胞的增值，由于这些原因，与p53蛋白表达调控相关的靶点极具研究价值。

研究表明p53的表达是严格通过与两种负调节剂的物理相互作用来调节，即mdm2和mdmx，这两种蛋白的过表达均会导致p53蛋白的抑癌作用的减弱或灭活[2]。

2. 文献综述

靶向mdm2/mdmx蛋白的小分子抑制剂的研究进展摘要：肿瘤抑制基因p53是细胞生长周期中的负调节因子，与细胞周期的调控、dna修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能密切相关。

在抑制肿瘤生成中起重要作用。

p53经常会因为基因的突变或者负调控因子（如鼠双微体蛋白mdm2与mdmx）的过表达失去活性。

5. 难点与创新点

1, 基于p53-MDM2/MDMX蛋白蛋白相互作用，拟同时抑制MDM2和MDMX蛋白，使p53完全释放，并有希望克服MDM2抑制剂临床中的缺陷；2, 从具有较大柔性的天然骨架出发，经结构修饰发现MDM2/MDMX抑制剂。