靶向GSTπ的偶氮鎓二醇盐/查尔酮杂合物的设计合成开题报告

1. 研究目的与意义

1.设计并合成以查尔酮为先导化合物，偶联可靶向GSTπ并在体内释放高浓度NO的新型NO供体O²-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐类目标化合物，产生靶向抗肿瘤作用。

2.引入适宜的分子片段解决O²-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐类NO供体的稳定性问题，提高对GSTπ亚型的选择性，并增加其在体内的作用时间和靶细胞内NO释放量，增强对肿瘤细胞的抑制活性。

3.查尔酮本身具有抗肿瘤，与抗癌药物联用时能产生协同增敏作用，同时查尔酮能够逆转由P-gp介导多药耐药性，增强抗肿瘤效果。

2. 文献综述

靶向gstπ的偶氮鎓二醇盐/查尔酮杂合物的研究进展

1.肿瘤、gtsπ及其相互关系

肿瘤是威胁人类生命健康的重大威胁疾病之一，对肿瘤的常规治疗主要为手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗等。其中最为普遍的是化疗，而肿瘤细胞对化疗药物的内源性或获得性的耐药是目前肿瘤化疗失败的重要原因^[1]，耐药现象产生的原因有多种，药物解毒酶谷胱甘肽巯基转移酶（gsts）的高度表达就是其耐药原因之一[2]。谷胱甘肽巯基转移酶（gsts）是一类ii相代谢酶，可以催化多种体内外亲电化合物和谷胱甘肽（gsh）的结合，即可以催化化疗药物和谷胱甘肽（gsh）结合，形成gsh-药物复合物，该类复合物易被多药耐药相关蛋白（mrp）和p-糖蛋白（p-gp）等外排蛋白泵出细胞外^[3]，而使抗肿瘤细胞产生耐药现象。gsts根据其免疫原性和初级结构的不同分为六个亚型：α、μ、ω、π、θ和ξ，gstπ是有丝分裂原活化蛋白激酶（mapk）途径的调节因子，在mapk 信号途径起调节作用，mapk途径能够调节细胞的凋亡、增殖、分化和应激，即gstπ能够参与细胞生存和死亡的信号传导^[4-5]。c-jun氨基末端激酶(jnk)是mapk通路中起重要调节作用的酶，jnk 在活性状态下，可以介导 c-jun 蛋白磷酸化，后者磷酸化可以激活细胞凋亡通路，使肿瘤细胞程序性凋亡。通常gstπ以单体形式形式与c-jun氨基末端激酶(jnk)形成复合物，当gstπ表达增加时，jnk诱导的肿瘤细胞凋亡通路被抑制，肿瘤细胞不能程序性凋亡，表现为肿瘤细胞耐药^[6]。也就是说gstπ大致通过两大类途径使肿瘤细胞产生耐药即直接解毒作用和作为mapk途径的抑制剂。相关研究表明：在多种肿瘤细胞如人类结肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫癌、乳腺癌、肝癌、淋巴瘤和黑色素瘤中都发现了较高水平的gstπ，因此可以将gstπ作为一个新的靶点，降低其在肿瘤细胞内的含量从而产生抗肿瘤作用。

3. 设计方案和技术路线

1.化学合成：选取不同类型的偶氮鎓二醇盐合成O²-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐，以查尔酮为先导化合物，设计合成一系列靶向GSTπ的NO供体药物，选择性的杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞，寻找新的NO供体型抗肿瘤活性化合物。

2.实验方案：采取适宜的技术路线，通过化学合成的方法把活性片段O²-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐在苯环的5位与查尔酮相连接，获得各类目标化合物，运用光谱分析等方法确证分子结构；进而对所有合成的目标化合物进行抗肿瘤活性的初步筛选，归纳总结其构效关系，以此为基础开展进一步的深入研究。

4. 工作计划

1.2022/1/4-2022/1/16 掌握实验室常用仪器的安全使用，学习规范的实验操作；

2.2022/2/20-2022/3/10 阅读相关文献、撰写开题报告和开展预实验；

3.2022/3/13-2022/4/30 开展化合物合成实验；

5. 难点与创新点

1.o²-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐类可在gstπ的催化下与谷胱甘肽（gsh）作用，在gstπ高表达的肿瘤细胞中靶向性释放高浓度no，发挥靶向抗肿瘤作用；

2. o²-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐类增加苯环的5位空间位阻，与查尔酮连接，可提高对gstπ的选择性，同时新合成化合物查尔酮可能产生协同增敏作用；

3. o²-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐与gsh形成的复合物易被p-gp排除体外，产生耐药现象，天然产物查尔酮具有p-gp活性抑制作用；