1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）
文 献 综 述
1、沃替西汀的简介
沃替西汀(vortioxetine, lu aa21004,商品名:brintellix), 由 lundbeck 和 takeda 制药公司联合研发, 于 2013 年 9 月 30 日由美国食品药品监督管理局(fda)批准上市， 用于成人抑郁症(mdd) 的治疗[1] 。其主要通过增加中枢神经系统(cns)的五羟色胺(5- ht)浓度发挥抗抑郁作用[2], 与其他选择性5- ht 再摄取抑制剂(ssris)或五羟色胺- 去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snris)相比， 沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响[1] 。多项临床试验表明沃替西汀对于治疗 mdd 有较好的有效性、 安全性和耐受性。其化学名为 1-［ 2- (2， 4-甲基苯硫基)苯基］哌嗪氢溴酸盐， (1-［ 2- (2, 4- dime-thyl- phenylsulfanyl)- phenyl］- piperazine- hydrobromide)，分子式为 c 18 h 22 n 2 s hbr， 相对分子质量为 379.36，结构式如图 1。
2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案
２．本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）： |
1、课题研究内容 本课题通过多种方法合成沃替西汀在对这几种方法从高效、节能、快捷、环保以及成本等多方面进行分析比较，从中找出相对最为环保高效快捷节能的合成路线。 2、课题研究方案 合成路线： 1. 2. 3. 4. 氮气保护下，将2,4-二甲基苯硫酚，邻溴碘苯，磷酸钾，碘化亚铜，L-脯氨酸加入500ml烧瓶中，加入DMF300ml，升温70-80，反应5h。再向反应中加入哌嗪。继续反应5h。 参考文献 ［ 1］GIBB A，DEEKS ED． Vortioxetine: first global approval［J］．Drugs， 2014， 74(1):135 －145． ［ 2］ CITROME L． Vortioxetine for major depressive disorder: a sys-tematic review of the efficacyand safety profile for this newly ap-proved antidepressant- what is the numberneeded to treat，numberneeded to harm and likelihood to be helped or harmed? ［J］． Int J Clin Pract， 2014， 68(1):60 －82． ［ 3］BANG- ANDERSEN B，RUHLAND T，JORGENSEN M，et al．Discovery of1- ［ 2- (2， 4- dimethylphenylsul- fanyl)phenyl］piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of majordepressive disorder［J］ ． J Med Chem，2011， 54(9):3206 －3221． ［ 4］MORK A，MONTEZINHO LP，MILLER S，et al． Vortioxetine(LuAA21004)，a novel multimodal antidepressant，enhancesmemoryin rats［ J］ ． Pharmacol Biochem Behav， 2013， 105(SupplC): S41 － S50． ［ 5］SANCHEZ C，PEHRSON AL，BETＲY C，et al． Vortioxetine(LUaa21004 )，an investigational multimodal antidepressant:differ- entiation from currently used antidepressants in preclinicalrodentmodels［abstract］［ J］ ． Biol Psychiatry， 2013， 73(9 Suppl1): S106 － S107． ［ 6］HADDJERI N，ETIEVANT A，PEHRSON A，et al． Effects of the multi- modal antidepressant Lu AA21004 on rat synaptic and cellularhippocampal plasticity an memory recognition ［ 7］THEUNISSEN EL，STREET D，HOJERAM，et al． A random-ized trial onthe acute and steady- state effects of a new antidepressant，vorti- oxetine (Lu AA21004)，on actual driving and cognition［J］． Clin Pharmacol Ther， 2013， 93(6):493 －501． ［ 8］AREBREG J，SOGAARD B，HOJER AM． The clinical pharmacokineticsof Lu AA21004 and its major metabolite in healthyyoung volunteers［J］． Basic Clin Pharmacol Toxicol，2012， 111(3):198 －205． ［ 9］BOULENGER JP，LOFT H，OLSEN CK． Efficacy and safety ofvortioxetine (Lu AA21004)， 15 and 20 mg/day: a randomized，double- blind，placebo- controlled，duloxetine- referenced study in the acute treatment of adult patients with major depressive disorder［J］． Int J Clin Psychopharmacol， 2014， 29(3):138 －149． ［ 10］BOULENGER JP，LOFT H，FLOREA I． A randomizedclinical study of Lu AA21004 in the prevention ofrelapse in patients with major depressive disorder［J］． J Psychopharmacol，2012， 26(11):1408 －1416． ［ 11］ BIDZAN L，MAHABLESHWARKAR AR，JACOBSEN P，et al．Vortioxetine (Lu AA21004) in generalized anxiety disorder:re-sultsof an 8- week， multinational，randomized，double- blind， placebo- controlled clinical trial［J］． Eur Neuropsychopharmacol， 2012， 22(12):847 －857． ［ 12］ROTHSCHILD AJ，MAHABLESHWARKAR AR，JACOBSEN P，et al． Vortioxetine (Lu AA21004) 5 mg in generalized anxiety disorder: results of an 8- week randomized，double- blind，place bo controlled clinical trial in the United States［J］． Eur Neuropsychopharmacol， 2012， 22(12):858 －866． ［ 13］MAHABLESHWARKAR AR，JACOBSEN PL，SERENKO M，etal． A randomized，double- blind，fixed- dose study comparing the efficacy andtolerability of vortioxetine 2． 5 and 10 mg in acute treatment of adults withgeneralized anxiety disorder［J］． Hum Psychopharmacol， 2014， 29(1):64 －72． ［ 14］吴燕，周敏，林向阳，等．高效液相色谱法测定盐酸文拉法缓释胶囊中有关物质［J］．中国新药杂志，2014，23 (11): ［ 15］王来海，张瑞岭，马金芳，等．国产与进口度洛西汀治疗抑郁症的临床疗效与安全性比较［J］．中国新药杂志，2012，21(14):1647 －1650． |
