3，4-二芳基取代的马来酰亚胺衍生物的合成开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文献综述

血液中胆固醇主要来源有两个途径：（１）为从食物中来；（２）在人体内于肝脏和小肠内由乙酸合成而来。很多组织都能合成胆固醇供细胞自身利用，多余的胆固醇经高密度脂蛋白转运入肝脏，肝细胞通过胆汁分泌来清除多余胆固醇。肠道内胆固醇７５％来源自胆汁、２５％来源于食物。可供吸收的胆固醇中５０％都经过肠壁吸收[1,2]。胆固醇的生物合成和肠道吸收处于一种代偿平衡即当生物合成受抑制时，吸收会增强，相反亦然[3]。

1.高血脂的危害

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

1.主要研究内容及关键技术

文献报道以及本课题组的前期研究发现[见1.3.1-（3）-a非β-内酰胺骨架的胆固醇吸收抑制剂研究]，β-内酰胺环用2-噁唑烷酮环等刚性环替换β-内酰胺环后降tc活性没有明显下降，这启示我们β-内酰胺环并不是胆固醇吸收抑制剂的活性必须基团，它只是提供了一个刚性的分子骨架。因此我们通过骨架变换设计引入结构新颖的非β-内酰胺骨架-----1h-吡咯-2，5-二酮环（马来酰亚胺），从而得到具有全新骨架的a类化合物。我们采用在前期工作中建立的胆固醇吸收抑制剂药效团模型对所设计的b类化合物的母体部分进行药效特征元素叠合和活性预测。首先用discoverystudio(ds)v2.1中的diverseconformationgeneration对a类化合物和β-内酰胺类化合物的母体部分进行构象优化，然后再用ds中的ligandpharmacophoremapping模块进行药效特征元素的叠合，得到a类化合物母体部分的bestfit为β-内酰胺类化合物的母体部分为2.79）。因此我们认为1h-吡咯-2，5-二酮环可能成为胆固醇吸收抑制剂的新型骨架，它和npc1l1的亲和力更强，可以提高胆固醇吸收抑制剂调血脂活性。